Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Սակավաշարժությամբ և ուղեղի իշեմիկ խանգարումներով պայմանավորված հեմոդինամիկ և վարքագծային տեղաշարժերի շտկումը ցիտիկոլինով

Գրիգորյան, Տաթևիկ Սամվելի (2019) Սակավաշարժությամբ և ուղեղի իշեմիկ խանգարումներով պայմանավորված հեմոդինամիկ և վարքագծային տեղաշարժերի շտկումը ցիտիկոլինով. PhD thesis, Երևանի Մխիթար Հերացու անվան պետական բժշկական համալսարան.

[img]
Preview
PDF (Thesis)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (3348Kb) | Preview
    [img]
    Preview
    PDF (Abstract)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (523Kb) | Preview

      Abstract

      Հայտնի է, որ ուղեղի արյան շրջանա¬ռութ¬յան խանգարումների և կաթվածի զարգացման համար, որն այսօր հանդիսանում է երկրագնդի բնակչության մահացության երկրորդ և հաշմանդամության առաջին պատճառը (A Report From the American Heart Association 2019), կարևորագույն ռիսկի գործոն է հանդիսանում սակավաշարժ ապրելակերպը: Վերջին մոտ 30 տարիների ընթացքում ակադեմիկոս Վ.Պ. Հակոբյանի գլխավորությամբ ֆարմակոլոգիայի ամբիոնում կատարված հետազոտությունները՝ ներառյալ ուղեղի արյան շրջանառության (Акопян В.П., 1999), կառուց¬վածքային (Балян Л.С., 2002), NO-սինթազայի (Ашрафян К.Б., 2006), կալցիումի փոխանակության (Мелконян К.В., 2007), ազատ ռադիկալների (ԱՌ) (Манукян А.А., 2003), նեյրոակտիվ ամինաթթուների փոփոխությունները (Погосян В.А., 2009), հայտնաբերել են, որ հիպոկինեզիայի (ՀԿ) պայմաններում ուղեղային հյուսվածքում գրանցվում են քրոնիկ իշեմիզաց¬մանը բնորոշ պաթոմորֆոլոգիական, ֆիզիոլոգիական և նյութափոխանակային տեղաշարժեր: Այսօր շատ ինտենսիվ զարգացող առողջ մարդու ֆարմակոլոգիայի բնագավառում առանձնակի ուշադրություն է գրավում սակավաշարժ ապրելակերպով պայմանավորված տեղաշարժերի՝ այդ թվում ուղեղային արյան շրջանառության խանգարումների և դրանց հետևանքների դեղաբանական համուղղումը (Sale A. et al., 2014; Freese J. et al., 2017): Ընդ որում, առավել հետաքրքրություն են ներկայացնում այն միացությունները, որոնք իրենց կառուցվածքով մոտ են էնդոգեն նյութերին և նպաստում են սակա-վաշարժության (ՍՇ) պայմաններում զարգացող փոփոխությունների շտկմանը՝ ազդելով որպես հակաօքսիդանտային, նյութափոխանակությունը կարգավորող և արյունա¬հոսքը բարելավող միջոցներ՝ զուրկ արտահայտված կողմնակի ազդեցություններից (Բաղդասարյան Ն.Ա., 2015): Նշված միացությունների կիրառումը հատկապես արժևորվում է` հաշվի առնելով իշեմիկ խանգարումների զարգացման մեխանիզմների ժամանակակից պատկերա¬ցումների վրա առաջարկված պոտենցիալ կախյալ Ca2+-ական անցուղիների պաշարիչների, գլուտամատային «էքսայտոտոքսիկությունը» ընկճողների, ԳԱԿԹ-ի (գամմա-ամինակարագաթթու) ագոնիստների, գլիցինի, ռեկոմբինանտ հյուսվածքային պլազմինոգենի խթանիչի (rt-PA) և այլ միջոցների ցուցաբերած ոչ բավարար կլինիկական արդյունավետությունը (Patel R.A.G. and McMullen P.W., 2017): Ինչպես վկայում են կլինիկական փորձարկումների արդյունքները համեմատաբար արդյունավետ են ԳԱԿԹ-ի ագոնիստները և հակաօքսիդանտային, թաղանթապաշտպան հատկություններով օժտված միացությունները (Ганцгорн Е.В. и соовт., 2013): Սրանց թվին է պատկանում ցիտիկոլինը, որը մի շարք եվրոպական երկրներում համարվում է երկրորդային նեյրոպրոտեկցիայի հիմնական միջոցը (Martynov M.Y. and Gusev E.I., 2015): Ելնելով վերը նշվածից, սակավաշարժությամբ պայմանավորված ուղեղային արյան շրջանառության խանգարումների և դրանից բխող տեղաշարժերի դեղաբանական համուղղման նպատակով մեր ընտրությունը կանգ առավ ցիտիկոլինի (ցիտիդին-5-դիֆոսֆոխոլին՝ ՑԴՖ-խոլին) վրա: Հանդիսանալով բնական էնդոգեն նուկլեոզիդ՝ այն օրգանիզմում վերածվում է ցիտիդինի և խոլինի՝ խթանելով ֆոսֆատիդիլխոլինի (Gibellini F. and Smith T.K., 2010) և ացետիլխոլինի սինթեզը (Tayebati S.K. and Amenta F., 2013): Ցիտիկոլինը օժտված է նյարդապաշտպան, հակաօքսիդանտային, բջջի էներգետիկ փոխանակությունը խթանող, նոոտրոպ հատկություններով (Overgaard K., 2014), որոնք կարող են ուղղված լինել սակավաշարժության պայմաններում ուղեղի քրոնիկ իշեմիզացմամբ հարուցված փոփոխությունների շտկմանը: Հետազոտության նպատակն է ուսումնասիրել ցիտիկոլինի ազդեցությունը ՍՇ-ով պայմանավորված հեմոդինամիկ և վարքագծային տեղաշարժերի վրա՝ համեմատելով ուղեղի լոկալ իշեմիկ խանգարումներով հարուցված նմանատիպ փոփոխությունների հետ: Աշխատանքի նպատակը իրականացնելու համար առնետների մոտ ուսումնասիրվել է ցիտիկոլինի ազդեցությունը.գլխուղեղի տեղային արյան շրջանառության վրա` սակավաշարժության և ընդհանուր քնային զարկերակի (ԸՔԶ) միակողմանի կապման պայմաններում, համակարգային զարկերակային ճնշման և սրտի կծկման հաճախականության վրա, հիշողության և ուսուցման գործընթացի, շարժողական կոորդինացիայի փոփոխությունների և իշեմիկ փոփոխություններով պայմանավորված տագնա-պի զարգացման վրա, հիպոկինեզիայով մակածված լիպոֆուսցինի քանակական տեղաշարժերի վրա, սակավաշարժությամբ պայմանավորված ԳԱԿԹ-ի քանակական տեղաշարժերի վրա,գլխուղեղի հյուսվածքի մորֆոլոգիական փոփոխությունների վրա: Հայտնաբերվել է, որ ցիտիկոլինը կանխում է սակավաշարժությամբ պայմանավորված. կենդանիների հիշողության և ուսուցման գործընթացների խանգարումները, տագնապի զարգացումը, շարժողական կոորդինացիայի խաթարումը, ինչպես նաև բարելավում գլխուղեղի տեղային արյունահոսքը, ուղեղային հյուսվածքում լիպոֆուսցինի քանակական աճը,ԳԱԿԹ-ի պարունակության քանակական տեղաշարժերը, ուղեղային հյուսվածքի կառուցվածքը պահպանելու ունակությունը հիպոկինեզիայի պայմաններում: Բացահայտվել է, որ ցիտիկոլինի ուղեղային հյուսվածքի արյունամատակարարումը, նյութափոխանակությունը և կառուցվածքը շտկելու ունակությունը ավելի ցայտուն են արտահայտված ՍՇ-ով պայմանավորված ուղեղի քրոնիկ իշեմիզացման պայմաններում՝ համեմատ պատրաստուկի նմանատիպ ազդեցությանը սուր իշեմիայի դեպքում: Աշխատանքի գիտագործնական նշանակությունը: Ստացված արդյունքները նոր հեռանկարներ են բացում ցիտիկոլինի կիրառման համար՝ ուղղված սակավաշարժ ապրելակերպով պայմանավորված այնպիսի տեղաշարժերի շտկմանը, ինչպիսիք են ուղեղային արյան շրջանառության խանգարումները, տագնապի զարգացումը, շարժողական կոորդինացիայի խափանումները, հիշողության և ուսուցման գործընթացների վատթարացումը, ուղեղային հյուսվածքի կառուցվածքային փոփոխությունները: Ատենախոսության նախնական փորձաքննություն: Հետազոտության արդյունքները և դրանց վերլուծությունը ներկայացվել է երիտասարդ գիտնականների մասնակցությամբ նյարդաբանության համաշխարհային գիտաժողովին (World Conference Neurology, Vienna, 2013), V գիտագործնական «PhysioMedi» գիտաժողովին (V научно-практическая конференция «PhysioMedi», Санкт-Петербург, 2013), համալսարանական «Տարեկան հաշվետու գիտաժողովին նվիրված ԵՊԲՀ-ի գիտահետազոտական կենտրոնի կազմավորման 50-ամյակին» գիտաժողովին (Երևան, 2014), նյարդագիտության 8-րդ միջազգային գիտա-հավաքին (8th international symposium on neuroscience, Magdeburg, Germany, 2014): Ատենախոսության փորձաքննությունը կայացել է Մ. Հերացու անվան ԵՊԲՀ-ի տեսական բժշկություն փորձագիտական հանձնաժողովի նիստին և հաստատվել՝ գիտակոորդինացիոն խորհրդի նիստի ընթացքում (արձանագրություն թիվ 4, 04.10.2018թ): Իրականացված ուսումնասիրության արդյունքները արտացոլված են 8 հրատարակված գիտական աշխատանքում՝ տեղական և արտասահմանյան գիտա-բժշկական պարբերականներում, գիտաժողովների նյութերում: Ատենախոսությունը ներկայացված է հայերենով, 132 էջ նյութի ընդհանուր ծավալով: Ատենախոսությունը բաղկացած է հետևյալ հիմնական բաժիններից՝ ներածություն, գրականության ակնարկ, հետազոտության նյութ և մեթոդներ, հետազոտության արդյունքներ և դրանց քննարկում, ամփոփում, եզրակացություններ, օգտագործված գրակա-նության ցանկ (226 հղում): Հավաքագրված տվյալները և ստացված արդյունքները լուսաբանված են 40 նկարով և 3 աղյուսակով: Հետազոտության նպատակը և դրանից բխող խնդիրների լուծումը իրականացվել են վալիդացված մեթոդների կիրառմամբ, որոնց հիման վրա գնահատվել է ցիտիկոլինի ազդեցությունը առնետների ուղեղային արյան շրջանառության, իշեմիայի հետևանքով զարգացող վարքագծային, կառուցվածքային և նյութափոխանակային տեղաշարժերի վրա: Այդ նպատակով իրականացվել են. գլխուղեղի տեղային իշեմիայի մոդելավորում՝ առնետների ձախ միջին ուղեղային զարկերակի կապումով (ՄՈւԶԿ) (Tamura A. et al., 1981; Топчян А.В., 1998)՝ քլորալ հիդրատային անզգայացման պայմաններում (400մգ/կգ, ն/ո), փորձարարական սակավաշարժության մոդելավորում՝ կենդանիների շարժողական ակտիվության սահմանափակմամբ (15 և 30 օր տևողությամբ)՝ համաձայն Ի.Վ. Ֆյոդորովի (Федоров И.В., 1982) նկարագրած մոտեցման, գլխուղեղի արյան շրջանառության սուր խանգարման մոդելավորում՝ աջ ԸՔԶ-ի կապումով (Rice J.E. et al., 1981)՝ նեմբուտալային անզգայացման պայմաններում (40-50 մգ/կգ, ն/ո), առնետների գլխուղեղի կեղևի տեղային արյան շրջանա¬ռության ուսումնասիրում՝ ոչ ինվազիվ լազեր-դոպլերային հոսքաչա¬փության մեթոդով (Oberg P.A. et al., 1984), որը իրականացվել է BLF-21 (Transonic Systems Inc., USA) դոպլերային հոսքաչափի N տեսակի ասեղաձև գրանցիչով, Изучена и в условиях гипокинезии экспериментально показана возможность применения цитиколина–препарата с доказанной безопасностью и эффективностью при локально ишемических нарушениях мозга, для коррекции хронической ишемизации мозговой ткани, одним из важных факторов риска которой является малоподжижный образ жизни человека в современных условиях. Цитиколин являясь сложным эфиром цитидина и холина с мембраностабилизирующей способностью и антиоксидантным действием признан одним из компонентов нейропротекторной терапии инсультов. Представленное исследование свидетельствует о способности цитиколина (в/б, в дозе 12,5 мг/кг) улучшать кровоснабжение головного мозга как в норме (на 18,9%), так и в условиях острой (на 41,1%) и хронической ишемии (на 36,2%), что было доказано лазерной допплеровской флоуметрией на экспериментальных моделях односторонней перевязки общей сонной артерии и ограничения двигательной активности животных продолжительностью 15 и 30 дней. Регистрация давления в хвостовой артерии крыс неинвазивным методом «tail-cuff» показала, что описанные цереброваскулярные эффекты препарата проявляются без существенных сдвигов со стороны среднего, систолического и диастолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. Морфологическое изучение структурных сдвигов в мозговой ткани, вызванных окклюзией средней мозговой артерии или гипокинезией, выявили способность цитиколина в определенной мере предотвращать наблюдаемые как при острой, так и хронической ишемии дегенеративные изменения в различных структурах мозга. Благоприятное воздействие цитиколина отразилось и на поведении испытуемых животных. Так, препарат устраняет развитие тревожности, вызванное не только окклюзией средней мозговой артерии, но и гипокинезией, что проявляется в улучшении показателей (времени, проведенного в открытых рукавах и центре лабиринта, общей двигательной активности), характеризующих поведение животных в тесте приподнятого крестобразного лабиринта. Кроме того, цитиколин препятствует развитию вызванных в условиях исследуемых экспериментальных моделей нарушений двигательной координации, о чем свидетельствует увеличение времени удерживания животных на вращающемся барабане в тесте «Rota-Rod Treadmill» после введения препарата. В тесте условного рефлекса пассивного избегания, позволяющего наблюдать за нарушениями памяти и процессами обучения животных, проявилась способность цитиколина предотвращать потерю памяти не только в условиях острых нарушений кровоснабжения мозга, вызванных окклюзией средней мозговой артерии, но и при хронической ишемизации мозговой ткани при гипокинезии. При анализе возможных механизмов защиты ишемизированной ткани мозга цитиколином было показано, что, наряду с выявленными ранее другими показателями антигипоксического действия, препарат на 40,5% предотвращает накопление липофусцина-одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов, в ишемизипованной мозговой ткани, вызванное ограничением двигательной активности продолжительностью 15 дней. Citicoline – compound with proven safety and effectiveness in local cerebral ischemic changes, was experimentally investigated as a candidate for correction of cerebral tissue chronic ischemia under the condition of movement restriction - as one of the important risk factors of cerebrovascular disorders. Citicoline is an ester of cytidine and choline approved as neuroprotective agent for treatment of stroke with membrane stabilizing ability and antioxidant effect. The presented study demonstrates the ability of citicoline (i/p, at a dose of 12.5 mg / kg) to improve cerebral blood flow, both in normal conditions (by 18.9%) and in acute (by 41.1%) and chronic ischemia (by 36.2%), which was proven by laser-dopler flowmetry in the experimental models of unilateral ligation of the common carotid artery and movement restriction lasting for 15 and 30 days. Described cerebrovascular effect of citicoline appears without any significant changes of systolic, diastolic and mean arterial pressures, as well as heart rate, recorded at rat tail artery pressure by non-invasive tail-cuff method. A morphological study of the cerebral tissue structural changes caused by the middle cerebral artery occlusion or hypokinesia revealed the ability of citicoline to prevent degenerative changes in various brain structures observed in both acute and chronic ischemia. The beneficial effects of citicoline on brain tissue were reflected on experimental animals’ behaviour. Thus, it eliminates the anxiety development caused by middle cerebral artery occlusion and hypokinesia, which is manifested by improvement of elevated plus maze test parameters (time spent in the open arms and the centre of the maze, total movement activity). Moreover, citicoline prevents the development of motor coordination disorders caused by the studied experimental models, which was proven by an increase in the animals’ retention time on a rotating drum in the “Rota-Rod Treadmill” test after its injection. In the passive avoidance test, which allows to observe memory and learning processes disorders of animals, showed the citicoline’s ability to prevent memory loss in conditions of acute cerebral blood flow disorders caused by middle cerebral artery occlusion and brain tissue chronic ischemia under the condition of hypokinesia. The analysis of possible mechanisms of ischemic brain protection by citicoline revealed that besides of previously identified other indicators of antihypoxic action investigated compound also prevents the 15-day hypokinesia caused accumulation of lipofuscin - one of the lipid peroxidation end products of ischemic brain tissue, about 40.5%. The important evidence of neuroprotective ability of citicoline was obtained by high performance liquid chromatography analysis data demonstrating that decreased GABA content in the hippocampus and the cerebral cortex under the movement restriction condition, observed in hypokinesia lasting for 15 days, is eliminated about 37.19% and 19.67%, respectively, by administration of citicoline during the whole experiment. Thus, presented investigation can be the basis for indication of citicoline not only in case of acute cerebral blood flow disorders, but also in chronic ischemisation of brain tissue as the investigated ester prevents exacerbation of cerebral blood perfusion, morphological and metabolic changes and prevents behavioral disorders, memory loss and learning impairment induced by chronic ischemia in animals.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Цитиколин в коррекции гемодинамических и поведенческих последствий гипокинезии и ишемических нарушений мозга. Correction of hemodynamic and behavioral changes after hypokinesia and ischemic brain damage by citicoline.
      Uncontrolled Keywords: Григорян Татевик Самвеловна, Grigoryan Tatevik S.
      Subjects: Medicine
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 04 Oct 2019 13:44
      Last Modified: 07 Feb 2020 11:19
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/10694

      Actions (login required)

      View Item