Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

5,5 դիմեթիլբենզո[h]խինազոլինի նոր ածանցյալների սինթեզը և կենսաբանական հատկությունները

Հայրապետյան, Կարինե Կամոյի (2019) 5,5 դիմեթիլբենզո[h]խինազոլինի նոր ածանցյալների սինթեզը և կենսաբանական հատկությունները. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img] PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (4Mb)
    [img]
    Preview
    PDF (Thesis)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (3999Kb) | Preview

      Abstract

      Բենզո[հ]խինազոլինային ֆրագմենտ պարունակող միացություններ մինչ օրս բնության մեջ հայտնաբերված չեն: Գի¬տական գրականության մեջ նկարագրված այդ հետերոցիկլիկ դասին պատկա¬նող բոլոր միացությունները ստացված են սինթետիկ ճանապարհով: Չնայած բենզո[հ]խինազոլինային համակարգի վերաբերյալ հրապարակումների սահմանափակ թվին դրանց շարքում հայտնաբերվել են միացություններ, որոնք օժտ¬ված են հակացնցումային, հոգեմետ, հակավիրուսային, հակաուռուցքային, հա¬կամանրէային, հակաբորբոքային, հակատուբերկուլոգային և այլ ակտիվություն¬ներով: Բենգո[հ]խինագոլինների ստացման գոյություն ունեցող եղանակները հնարավորություն են տալիս սինթեզել միայն որոշակի կառուցվածքով սահմա¬նափակ թվով միացություններ: ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմի¬այի գիտատեխնոլոգիական կենտրոնում (ՀՀ ԳԱԱ ՕԴՔԳՏԿ) համակարգված հետազոտություններ են իրականացվում ինչպես սպիրոցիկլիկ, այնպես էլ ոչ սպիրոցիկլիկ կառուցվածքի բենզո[հ]խինազոլինների սինթեզի և կենսաբանա¬կան հատկությունների ուսումնասիրման բնագավառում, որոնց արդյունքում հայտնաբերվել են հակամանրէային, հակաուռուցքային և հակամոնոամինօքսի- դազային հատկություններով օժտված բազմաթիվ միացություններ: Գրականու¬թյունից հայտնի այս դասի նյութերի սինթեզի բոլոր մեթոդները հիմնված են նավթալինային շարքի միացությունների փոխարկումների վրա, որոնք հնարավորություն չեն տալիս սինթեզել նավթալինային բաղադրիչում հեմինալ տեղակալիչներ պարունակող բենզո[հ]խինազոյիններ, ուստի այդպիսի միացությունների ստացման ունիվերսալ սինտոնի արդյունավետ սինթեզի մեթոդի մշակումը, դրա հիման վրա նոր միացությունների ստացումը և վերջիններիս կենսաբանական հատկությունների բացահայտումը քիմիայի արդիական խնդիրներից է: Աշխատանքի նպատակը: Մշակել 1-ամինո-3,3-դիմեթիլ-3,4-դիհիդրոնավ- թալին-2-կարբոնիտրիլի (թ-ամինոնիտրիլ) ստացման եղանակ, վերջինս որպես սինտոն օգտագործել տարբեր կառուցվածքի բենզո[հ]խինազոլինային միացությունների, ինչպես նաև ավելի բարդ կոնդենսված հետերոհամակարգերի սին¬թեզի համար: Մշակել 5,5-երկտեղակալված բենզո[հ]խինազոլին-2-կարբոնա- թթվի, բենզո[հ]խինազոլին-2-քացախաթթվի, բենզո[հ]խինազոյին-2-պրոպանա-թթվի և բենզո[հ]խինազոլին-2-բուտանաթթվի ածանցյալների սինթեզի եղանակ¬ներ և ուսումնասիրել ստացված նյութերի քիմիական և կենսաբանական հատկությունները: Աշխատանքը ֆինանսավորվել է « ԿԳՆ ԳՊԿ-ի 18-1^-083 և «Ռ< (ՌԴ) 18-53-019 գիտական հւսմւսւոեղ ծրագրի շրջանակներում: Մշակվել է 1-ամինո-3,3-դիմեթիլ-3,4-դիհիդրոնավթա- լին-2-կւսրբոնիտրիլի (ւսմինոնիտրիլ) սինթեզի եղանակ: Ցույց է տրվել, որ ամի- նոնիտրիլը ենսւմին է, որը թթուների ներկայությամբ ենթարկվում է հիդրոլիզի' առաջացնելով կետոնիտրիլ: Ամինոնիտրիլի և ֆենիլքլորֆորմիատի կոնդենսման արդյունքում սինթեզվել է ֆենիլկարբամատ, որի Փոխազդեցությունն առաջնային և երկրորդային սւմինների հետ հանգեցրել է համապատասխանաբար երկ և եռտեղակալված միզանյութերի առաջացմանը: Կալիումի հիդրօքսիդով 1,3-երկտեդակալված միզանյութերի ցիկլման արդյունքում սինթեզվել են 2,4-դիօքսոբենզո[հ]խինազոլիններ: Կարբամատը փոխազդեցության մեջ է դրվել տարբեր կառուցվածքի հիդ- րազիդների հետ, ինչը հանգեցրել է տետրացիկլիկ հետերոհամակարգերի' բեն- զո[հ][1,2,4]տրիազոլո[1,5-շ]խինազոլինների առաջացմանը: Ուսումնասիրվել է ամինոնիտրիլի փոխազդեցությունը տարբեր կառուցվածքով կարբոնաթթուների քլորանհիդրիդների հետ: Ցույց է տրվել, որ կախված ռեագենտի քանակից և ռեակցիայի տևողությունից կարող են ստացվել մոնո- կամ դիացիլացված արգասիքներ: Մոնոացիլածանցյալներն էթանոլի միջավայ¬րում, քլորաջրածնի ներկայությամբ ցիկլվել են, ինչը հանգեցրել է 2-տեղակալ- ված 5,5-դիմեթիլ-5,6-դիհիդրոբենզո[հ]խինազոլին-4(ՅՒ1)-ոնների առաջացմանը: Յույց է տրվել, որ 2-(3-քլորպրոպիլ)-5,5-դիմեթիլ-5,6-դիհիդրոբենզո[հ]խի- նազոլին-4(ՅՒ1)-ոնը կալիումի հիդրօքսիդի կամ երկրորդային ցիկլիկ ամինների ներկայությամբ ենթարկվում է ներմոլեկուլային ցիկլման' առաջացնելով 6,6-դի- մեթիլ-5,6,10,11-տետրահիդրոբենզո[հ]պիրոլո[2,1-ե]խինազոլին-7(9Ւ1)-ոն: Մշակվել է 2-տեղակալված 4,4-դիմեթիլ-4,5-դիհիդրոբենզո[հ][1,2,4]տրիւսզո- լո[1,5-շ]խինազոլինների սինթեզի մեթոդ, որը հիմնված է 1Տ1-(2-ցիանո-3,3-դիմե- թիլ-3,4-դիհիդրոնավթալին-1-իլ)էթիլֆորմիմիդատի և արոմատիկ կարբոնաթթու- ների հիդրազիդների կոնդենսման վրա: Մշակվել են բենզո[հ]խինազոլին-2-կարբոնաթթվի, բենզո[հ]խինազոլին- 2-քացախաթթվի, բենզո[հ]խինազոլին-2-պրոպանաթթվի և բենզո[հ]խինազոլին- 2-բուտանաթթվի էսթերների ու հիդրազիդների ստացման եղանակներ: Ցույց է տրվել, որ նշված բոլոր էսթերները, հիդրազիդները, ինչպես նաև համապատաս¬խան 2-պրոպանաթթուն և 2-բուտանաթթուն կայուն միացություններ են, մինչդեռ բենզո[հ]խինազոլինային շարքի կարբոնաթթուն ենթարկվում է դեկարբօք- սիլման +80°Շ-ից բարձր ջերմաստիճանում, իսկ բենզո[հ]խինազոլին-2-քացա- խաթթուն դեկարբօքսիլանում է նույնիսկ +5°Շ ջերմաստիճանում, որի արդյուն¬քում առաջանում է 2-մեթիլբենզո[հ]խինազոլին: Վերջինիս կոնդենսումն արոմա¬տիկ ալդեհիդների հետ ընթանում է ստերեոընտրողաբար' առաջացնելով բացա¬ռապես </7/7աես-կոնֆիգուրացիայի ստիրիլածանցյալներ: Մշակվել են ելանյութ հանդիսացող թամինոնիտրիլի և վերջինիս հիման վրա բենզո[հ]խինազոլինային տարբեր դասերի միացությունների սինթեզի պրեպարատիվ մեթոդներ: Նախնական կենսաբանական ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ սինթեզված միացությունների թվում կան հակաուռուցքային և հակամանրէային հատկություններով օժտված նյութեր: Ատենախոսական աշխատանքի հիմնական բովանդակությունն արտացոլված է 9 գիտական հոդվածներում և 5 միջազգային գիտաժողովների զեկույցներում: Ատենախոսության հիմնական դրույթները ներկայացվել են 5 միջազգային գիտաժոդովներում. Разработан метод синтеза 1-амино-3,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-кар- бонитрила (аминонитрил). Показано, что по своим химическим свойствам амино - нитрил представляет собой енамин и в присутствии органических и минеральных кислот подвергается гидролизу, образуя кетонитрил, который является исходным соединением для синтеза 3-амино-4,4-диметил-4,5-дигидро-2H-бензо[g]индазолов. Аминонитрил введен во взаимодействие с .м-хлорфенилизоцианатом. Установлено, что при эквимольном соотношении реагентов образуется монозамещён- ный, а при использовании избытка изоцианата - дизамещённый продукт. В результате конденсации аминонитрила и фенилхлорформиата синтезирован №(2-циано-3,3-диметил-3,4-дигидронафталин-1-ил)-1-фенилкарбамат, взаимодействие которого с первичными и вторичными (в том числе с циклическими) аминами привело к образованию двух- и трехзамещенных мочевин. В результате взаимодействия карбамата с гидразидами различного строения в диметилформамиде получены 2-замещенные 4,4-диметил-4,5-дигидробензо[Ц- [1,2,4] триазоло[1,5-c]хиназолин-11(10H)-оны. Циклизация 1,3-двухзамещенных мо¬чевин едким калием привела к получению 2,4-диоксобензо[Цхиназолинов. Изучено взаимодействие аминонитрила с хлорангидридами карбоновых кислот различного строения. Показано, что в зависимости от количества реагента и от продолжительности протекания реакции могут получаться моно - и диацилпроиз- водные. Изучено взаимодействие аминонитрила с производными янтарной и глутаро- вой кислот. Выявлено, что при использовании эквимольных количеств дихлоран- гидридов указанных кислот образуются диацилированные продукты -сукцинимид и глутаримид, соответственно. Ацилированием аминонитрила эквимольным количеством хлорангидрида мо- нохлоруксусной кислоты получен 2-хлор-Ы-(3,3-диметил-2-циано-3,4-дигидронаф- талин-1-ил)ацетамид, который в присутствии хлористого водорода подвергается циклизации с образованием 5,5-диметил-2-хлорметил-5,6-дигидробензо[Цхиназо- лин-4(3Щ-она. Изучено взаимодействие последнего с алкоголятами, меркаптанами и аминами. Установлено, что взаимодействие с метилатом и этилатом натрия при¬водит к 2-алкоксиметилпроизводным, а в случае фенолята вместо фенилового эфира образуется 1,1,11,11 -тетраметил-1,2,11,12-тетрагидропиразино [2,1-Ь:5 ,4^] ди- (бензо[h]хиназолин)-10,16(8H,18H)-дион. Взаимодействием 2-хлорметилпроизвод- ного с меркаптанами и аминами получены 2-сульфанилметил- и 2-аминометилпроизводные, соответственно. Конденсацией хлорметилпроизводного с 2 тиоксобензо[Цхиназолинами получена: соединенные -SCHշ-мостиком бисбензо[Цхиназолиновые соединения. Показано, что 2-(3-хлорпропил)-5,5-диметил-5,6 дигидробензо[h]хиназолин-4(3H)-он в присутствии едкого кали или вторичных циклических аминов подвергается внутри¬молекулярной циклизации с образованием 6,6-диметил-5,6,10,11-тетрагидробензо- [ЦпирроллорД-Цхиназолин^^Щ-она. Это же соединение получается при взаимо-действии вышеуказанного хлорпроизводного с гидроксидом калия в среде этанола. Проведены реакции циклизации моноацилпроизводных аминонитрила в эта¬ноле в присутствии хлористого водорода, что привело к получению 2-замещенных 5.5-диметил-5,6-дигидробензо[h]хиназолин-4(3H)-онов. Изучены реакции алкили- рования последних. Разработан метод синтеза 2-замещенных 4,4-диметил-4,5-дигидробензо[Ц- [1,2,4] триазоло[1,5-с]хиназолинов, основанный на взаимодействии гидразидов аро¬матических, алкилароматических и гетероароматических карбоновых кислот с №(2-циано-3,3-диметил-3,4-дигидронафталин-1-ил)этилформимидатом, получен¬ным конденсацией аминонитрила с ортомуравьиным эфиром. На основе аминонитрила разработаны методы получения эфиров и гидразидов бензо[Цхиназолин-2-карбоновой, бензо[Цхиназолин-2-уксусной, бензо[Цхиназо- лин-2-пропановой и бензо[h]хиназолин-2-бутановой кислот. Показано, что все ука¬занные эфиры и гидразиды, а также пропановая и бутановая кислоты-устойчивые соединения, в то время как карбоновая кислота бензо[Цхиназолинового ряда под¬вергается декарбоксилированию при температурах выше 800C, а уксусная кислота - уже при 5oC. В результате, из последнего образуется 2-метилбензо[Цхиназолин, конденсация которого с ароматическими альдегидами протекает стереоселективно с образованием стирилпрозводных исключительно транс-конфигурации. Антибактериальную активность соединений изучали методом “диффузия в агаре” с использованием грамположительных стафилококков (Staphylococcus aureus 209p, 1) и грамотрицательных палочек (Sh. Flexneri 6858, E.coli 0-55). Установлено, что среди моно- и диацилированных производных аминонитрила ряд соединений проявляет антибактериальное действие в отношении отдельных микробных штам - мов. Некоторые аминопроизводные бензо[Цхиназолинового ряда проявляют уме¬ренную активность по отношению к грамположительным стафилококкам и слабую - в случае грамотрицательных палочек. Умеренную активность по отношению всех использованных штаммов проявили (E)-5,5-диметил-2-стирил-5,6-дигидробензо[h]- хиназолин-4(3H)-оны, триазоло[1,5-с]хиназолины и хиназолин-2-карбоксилат. производные 1-амино-3,3-диметил-3,4-дигидронафталин- 2-карбонитрила, 5,5-диметил-2-хлорметил-5,6-дигидробензо[h]хиназолин-4(3H)-он и 2-аминометилпроизводные 5,5-диметил-5,6-дигидробензо[h]хиназолин-4(3H)-она. Сравнительно высокое терапевтическое действие (56%) оказал 2-[(5,5-диметил-4- оксо-3,4,5,6-тетрагидробензо[Цхиназолин-2-ил)метил]изотиоурониум хлорид. A method of synthesis of 1-amino-3,3-dimethyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbonitrile (aminonitrile) was developed. It has been shown, that the aminonitrile itself presents chemical behavior as an enamine; it undergoes hydrolysis in the presence of organic or mineral acids forming ketonitrile, which has been used as a starting material for the syn¬thesis of 3-amino-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-2H-benzo[g]indazoles. Aminonitrile was put into interaction with ra-chlorophenylizocyanate. It has turned out, that in case of equivalent quantities of reagents, monosubstituted residues were obtained, and disubstituted residues were obtained in case of excess izocyanate. As a result of condensation of aminonitrile and phenylchloroformate N-(2-cyano-3,3- dimethyl-3,4-dihydronaphthalene-1-yl)-1-phenylcarbamate was synthesized, and its inte¬raction with primary and secondary (including cyclic) amines led to the formation of disubstituted and threesubstituted ureas. Carbamate was put into interaction with hydrazides of various structures in dimethyl- formamide medium, which led to the formation of 2-substituted 4,4-dimetyl-4,5- dihydrobenzo[h][1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline-11(10H)-ones. As a result of cyclization of 1,3-disubstituted ureas with potassium hydroxide, 2,4-dioxobenzo[h]quinazolines were synthesized. The interaction of aminonitrile with carboxylic acid chlorides of different structures has been studied. It has been shown, that depending on the amount of the reagent and the duration of the reaction mono- or diacylated products can be obtained. The study of the interaction of aminonitrile with the derivatives of succinic and glutaric acids has been carried out. It has been discovered that while using equimolar amounts of dichlorohydrides of these acids diacylated products are produced, succinimide and glutarimide respectively. Acylation of aminonitrile with equimolar amount of monochloroacetic acid chloride leads to the formation of 2-chloro-N-(3,3-dimethyl-2-cyano-3,4-dihydronaphthalene-1-yl)- acetamide, which in the presence of hydrogen chloride was cyclized to 5,5-dimethyl-2-chlo- romethyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline-4(3H)-one. The interaction of the latter with al- coholates, mercaptans and amines has been investigated. It has been found out that the reaction with sodium methylate and ethylate led to 2-alkoxymethyl derivatives; in case of phenolate instead of phenyl ether, 1,1,11,11-tetramethyl-1,2,11,12-tetrahydropirazino [2,1-b:5,4b']di(benzo[h]quinazoline)-10,16(8H,18H)-dione was formed. The interaction of chloromethyl-derivative with mercaptans and amines leads to the formation of 2-sulfanyl- methyl- and 2-aminomethyl-derivatives respectively. Condensation of chloromethylderivative with 2 tioxobenzo[h]quinazolines leads to the formation of SCH2-bridged bisbenzo[h]quinazolinic compounds. It has been indicated that in the presence of potassium hydroxide or secondary cyclic amines, 2-(3-chloropropyl)-5,5- dimethyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline-3(4H)-one undergoes intramolecular cycliza¬tion forming 6,6-dimethyl-5,6,10,11-tetrahydrobenzo[h]pyrollo[2,1-b]quinazoline-7(9H)- one. The same compound is obtained by the interaction of the above-mentioned chlo- roderivative with potassium hydroxide in the ethanol medium. Monoacylderivatives of aminonitrile in ethanol medium, in the presence of hydrogen chloride, undergoes cyclization, with the formation of 2-substituted 5,5-dimethyl-5,6-di- hydrobenzo[h]quinazoline-4(3H)-ones. Alkylation reactions of the latter has been studied. Synthesis method of 2-substituted 4,4-dimethyl-4,5-dihydrobenzo[h][1,2,4]triazolo- [1,5-c]quinazolines based on the condensation of N-(2-cyano-3,3-dimethyl-3,4-dihydro- naphthalene-1-yl)ethylformimidate, obtained through the condensation of aminonitrile with orthoformate and hydrazides of aromatic, alkylaromatic and heteroaromatic carboxylic acids has been developed. Methods of obtaining esters and hydrazides of benzo[h]quinazoline-2-carboxylic acid, benzo[h]quinazoline-2-acetic acid, benzo[h]quinazoline-2-propionic acid and benzo[h]qui- nazoline-2-butanoic acid on the basis of interaction with aminonitrile has been developed. It has been pointed out that all these esters and hydrazides, as well as corresponding propanoic and butanoic acids are stable compounds, while the carboxylic acid of the benzo[h]quinazo- line series undergoes the decarboxylation at temperatures above +80°C, whereas the acetic acid is decarboxylated even at +5°C, thus resulting in the formation of 2-methyl-benzo[h]- quinazoline. Its condensation with aromatic aldehydes proceeds stereoselectively, entirely forming styryl derivatives of trans-configuration. Antibacterial activity of the compounds has been studied by the method of “diffusion in agar” using gram-positive staphylococcuses (Staphylococcus aureus 209p, 1) and gram- negative rods (Sh. Flexneri 6858, E.coli 0-55). Among mono- and diacylated derivatives of aminonitrile, a number of compounds showed antibacterial action against individual microbial strains. Some amino derivatives of benzo[h]quinazoline series showed moderate activity toward gram-positive Staphylococcus aureus and weak - in the case of gram- negative rods. Moderate activity towards all the used strains has been shown by (E)-5,5- dimethyl-2-styryl-5,6-dihydrobenzo [h] quinazolin-4(3H)-ones, triazolo [1,5-c] quinazolines and quinazoline-2-carboxylate. In chemotherapeutic studies on the Ehrlich ascites carcinoma model some derivatives of 1-amino-3,3-dimethyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbonitrile, 5,5-dimethyl-2-chlorome- thyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4(3H)-one and 2-aminomethyl derivatives of 5,5-dime- thyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-4(3H)-one showed weak antitumor activity (inhibition of tumor growth by 30-41%). A relatively high therapeutic effect (56%) rendered 2-[(5,5- dimethyl-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydrobenzo[h]quinazoline-2-yl)methyl

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Синтез и изучение биологических свойств новых производных 5,5-диметилбензо[h]хиназолинов. Synthesis and study of the biological properties of new 5,5-dimethylbenzo[h]quinazoline derivatives.
      Uncontrolled Keywords: Айрапетян Карине Камоевна, Hayrapetyan Karine Kamo
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 21 Nov 2019 15:32
      Last Modified: 31 Jan 2020 10:15
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/10769

      Actions (login required)

      View Item