Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Ուղեղի արյան շրջանառության փորձարարական խանգարումների և դրանցով պայմանավորված վարքի փոփոխությունների համուղղումը մեսեդինով

Թանանյան, Անուշ Գրիգորի (2019) Ուղեղի արյան շրջանառության փորձարարական խանգարումների և դրանցով պայմանավորված վարքի փոփոխությունների համուղղումը մեսեդինով. PhD thesis, Երևանի Մխիթար Հերացու անվան պետական բժշկական համալսարան.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (4059Kb) | Preview
    [img]
    Preview
    PDF (Thesis)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (3424Kb) | Preview

      Abstract

      Գլխուղեղի արյան մատակարարումը և նյութափոխանակությունը կարգավորող դեղերի ուսումնասիրությունը շարունակում է մնալ ժամանակակից բժշկության կարևորագույն խնդիրներից մեկը: Ուղեղի սուր կաթվածը տնտեսապես զարգացած երկրներում չափահաս ազգաբնակչության ընդհանուր մահացության կառուցվածքում զբաղեցնում է երկրորդ տեղը (Schmitz G. et al., 2018) և ուղեկցվելով շարժողական և ճանաչողական ֆունկցիաների անբավարարությամբ հանդիսանում է հաշմանդա¬մության կարևորագույն պատճառը (Sen A et al., 2019; Wu X. et al., 2018): Վերջին տարիների կատարված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ կաթվածը երիտասարդացել է, ինչը դրսևորվել է կաթվածով պայմանավորված 18- ից 34 տարեկան տղամարդկանց հիվանդանոցային հոսպիտալացման մակարդակի ավելի քան երկու անգամ և 35-ից 44 տարեկան տղամարդկանց հոսպի-տալացման 41,5% աճով (Benjamin EJ. et al., 2019; Rafsten L. et al., 2018): Ընդ որում, համաձայն վիճակագրական մշտադիտարկումների գլխուղեղի արյան շրջանառության խանգարումների բոլոր տարատեսակների շարքում գերակշռող դերը պատկանում է ուղեղի իշեմիկ ախտահարմանը, որի մասնաբաժինը ըստ տարբեր միջազգային բազմակենտրոն հետազոտությունների մոտ 87% է (Benjamin EJ. et al., 2019): Իշեմիկ տեղաշարժերի հիմքում ընկած նուրբ մեխանիզմների հստակ ուսումնասիրությունները ձևավորել են նշված խանգարումների բուժման հիմնական մոտեցումները ներառելով ԳԼԼԿԹ-երգիկ միացություններ, Շ82+-ական անցուղիների պաշարիչներ, կալցիում-գլյուտամատային նյարդատոքսիկությունը մեղմող միջոցներ (NMDA ընկալիչների պաշարիչներ), ազատ ռադիկալները կապող միացություններ, հակահիպօքսանտներ և հակաօքսիդանտներ (Mazzocchetti P. et al., 2018): Այս խմբերի դեղերը, ապահովելով դեղաբանական միջամտությունը իշեմիկ կասկադի տարբեր օղակներում, կոչված են վերականգնելու ուղեղի խաթարված արյան շրջանառությունը, փոքրացնելու ինֆարկտի օջախը, կարգավորելու իշեմիկ կիսաստվերում նյութափոխանակային տեղաշարժերը, ինչպես նաև շտկելու գլխուղեղի լոկալ իշեմիկ խանգարումներով պայմանավորված հոգենյարդաբանական հետևանքները (Karsy M. et al., 2017): Չնայած հետազոտված ուղեղանոթային ակտիվությամբ օժտված միացութ-յունների մեծ քանակին, իշեմիկ խանգարումների բուժման միջոցների կիրառումը կլինիկական պայմաններում վկայում է, որ հաստատված արդյունավետությամբ օժտված դեղերի ընտրությունը շարունակում է մնալ սահմանափակ, իսկ փնտրտուքը' արդիական խնդիր (Gutierrez-Vargas J.A. et al., 2015; Mizuma A. et al., Իշեմիկ խանգարումների շտկման նպատակով կինիկայում կիրառվող դեղերի արդյունավետության համեմատական վերլուծությունը վկայում է, որ բավական բարենպաստ ելք են ապահովում հակահիպօքսանտային և հակւսօքսիդանտսւյին հատկություններով օժտված դեղերը (Chen Z. et al., 2015): Դրանք, տարբեր մեխանիզմներով ազդելով օքսիդատիվ սթրեսի առանցքային փուլերի վրա, վերացնում են վերջինիս ագրեսիվ ազդեցությունը և պաշտպանում ուղեղային հյուսվածքը թթվածնային քաղցի պայմաններում: Բերվածը հիմնավորվում է հակահիպօքսանտային ազդեցությամբ օժտված այնպիսի դեղերի կլինիկական արդյունավետությամբ, ինչպիսիք են մեքսիդոլը, վինպոցետինը, պիրացետամը, որոնք, բարելավելով ուղեղի արյան շրջանառությունը և ուղեղային հյուսվածքի նյութափոխանակությունը, վերացնում են իշեմիկ խանգարումների հոգենյարդաբանական հետևանքները (Shchulkin A.V., 2018; Chen S.Y. et al., 2019; Zhang Y.S. et al., 2017; Dyakonova E.N. et al., 2018): Վերը նշվածը անհերքելիորեն վկայում է, որ ուղեղի արյան շրջանառության խանգարումների և լոկալ իշեմիկ տեղաշարժերի շտկման խոստումնալից ուդի է հադիսանում հակահիպօքսանտային թերապիան: Նշվածի հիման վրա ուղեդի արյան շրջանառության և նյութափոխանակության բարելավման նպատակով արդյունավետ միջոցի որոնման հարցում մեր ընտրությունը կանգ առավ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոնում սինթեզված մեսեդինի (2-(2-մեթիլամինո-4-թիազոլիլ)-1,4-բենզոդիօքսանի հիդրոքլորիդ) ուսումնասիրության վրա: Մեսեդինը հանդիսանում է ալֆա ադրենապաշարիչ և օժտված է հակահիպօքսանտային և հակաագրեգանտային ազդեցություններով (LUmpmhah 3.A. m coaBT., 2003): Հետազոտության նպատակն է' ուսումնասիրել մեսեդինի ազդեցությունը իշեմիկ խանգարումներով պայմանավորված փորձարարական կենդանիների գլխուղեղի արյան շրջանառության տեղաշարժերի վրա: Նպատակի իրականացման համար ուսումնասիրվել է մեսեդինի ազդեցությունը ուղեդի տեղային արյան շրջանառության վրա աջ ընդհանուր քնային զարկերակի կապումով (ւսԸՔԶԿ) պայմանավորված գլխուղեղի արյունամատակարարման խանգարման պայմաններում, առնետների համակարգային զարկերակային ճնշման և սրտի կծկման հաճախականության վրա «Tail cuff» թեստում, լոկալ իշեմիկ խանգարումներով պայմանավորված գլխուղեղի կառուցվածքային տեղաշարժերի վրա, փորձարարական կենդանիների լոկալ իշեմիայով պայմանավորված հիշողության խանգարումների վրա' «Պասիվ խուսափման պայմանական ռեֆլեքս» թեստում, առնետների լոկալ իշեմիայով մակածված տագնապի զարգացման և շարժողական կոորդինացիայի փոփոխությունների վրա «Բարձրացված խաչաձև լաբիրինթոս» և «Պտտվող ձող» թեստերում, առնետների ուղեղային հյուսվածքում մալոնային դիալդեհիդի և սպիտակուցների կարբոնիլային ածանցյալների քանակական փոփոխությունների վրա: Կատարված ուսումնասիրությունների արդյունքում բացահայտվել է, որ աջ ընդհանուր քնային զարկերակի կապումով մակածված ուղեղի արյան շրջանառության խանգարման պայմաններում մեսեդինը, շտկելով խաթարված արյան շրջանառությունը, վերականգնում է այն մինչև ելակետային մակարդակ, գլխուղեղի լոկալ իշեմիկ խանգարումների պայմաններում մեսեդինի ներմուծումը կենդանիների մոտ կանխում է միջին ուղեղային զարկերակի կապումով պայմանավորված հիշողության կորուստը, ինչպես նաև տագնապի զարգացումը և շարժողական կոորդինացիայի խանգարումները, աջ ընդհանուր քնային զարկերակի կապումով մակածված ուղեղի արյան շրջանառության խանգարման պայմաններում մեսեդինը մեղմում է օքսիդատիվ սթրեսի ագրեսիվ ազդեցությունը' կանխելով ուղեղային հյուսվածքում մալոնային դիալդեհիդի և սպիտակուցների կարբոնիլային ածանցյալների կուտակումը: Գլխուղեղի արյան շրջանառության խանգարման պայմաններում մեսեդինի ուղեղի տեղային արյան շրջանառությունը (ՈԻՏԱՇ) բարելավելու բացահայտվւսծ ունակությունը կարող է հիմք հանդիսանալ դիտարկելու ուսումնասիրված հակահիպօքսանտը որպես նոր պոտենցիալ միջոց ուղեղի արյան շրջանառությունը բարելավող դեղերի շարքում: Իշեմիայով մակածված նյարդավարքագծային տեղաշարժերը մեղմելու և շարժողական կոորդինացիան ու հիշողությունը խթանելու մեսեդինի ունակութ¬յունները հիմք են հանդիսանում առաջարկել այն որպես հետիշեմիկ հոգենյարդա- բանական հետևանքների վերացման նյարդապաշտպան միջոց: Մեսեդինի հակաօքսիդանտային ազդեցությունը հիմնավորում է դրա հետագա կիրառումը որպես հեռանկարային միջոց ուղեղի արյան շրջանառության խանգարումների և իշեմիկ կաթվածի դեղաբանական շտկման նպատակով: Հետազոտության արդյունքները և դրանց վերլուծությունը ներկայացվել է երիտասարդ գիտնականների մասնակցությամբ նեյրոփսիխոֆարմակոլոգիայի սեմինարին (27th ECNP Congress, Berlin, Germany, 2014) և համալսարանական «Տարեկան հաշվետու գիտաժողով - գիտության շաբաթ» գիտաժողովին (Երևան, 2013): Ատենախոսության փորձաքննությունը կայացել է Մ. Հերացու անվան ԵՊԲՀ-ի գիտակոորդինացիոն խորհրդի նիստի ընթացքում (արձանագրություն թիվ 4, 03.07.2019թ): Իրականացված ուսումնասիրությունը արտացոլված է 5 գիտական հրատարակումներում' տեղական և արտասահմանյան այդ թվում նաև ազդեցության գործակից ունեցող գիտաբժշկական պարբերականներում, գիտաժոդովներգիտաժոդովների նյութերում: Ատենախոսության կառուցվածքը: Исследовано влияние меседина на сдвиги кровоснабжения мозга, метаболизма мозговой ткани и поведение животных, обусловленные острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения - второй причины смертности и главной причины инвалидазции населения. Меседин (2-(2-метиламино-4-тиазолил)-1,4-бензодиоксана гидрохлорид) - альфа-адреноблокатор с антигипоксантным и антиагрегантным действиям, синтезирован в Научно-технологическом центре органической и фармацевтической химии. Изучение влияния меседина на кровоснабжение мозга в условиях нарушения мозгового кровообращения, индуцированного перевязкой правой общей сонной артерии, выявило способность препарата в дозах 10мг/кг и 25мг/кг восстановливать нарушенный локальный мозговой кровоток до исходного уровня. Примечательно, что введение меседина не сопровождается существенными сдвигами со стороны системного артериального давления, что указывает на избирательность цереброваскулярного действия препарата. Оценка количественных сдвигов биомаркеров оксидативного стресса в мозговой ткани в условиях ишемии и после введения меседина свидетельствует о том, что одним из возможных механизмов способности препарата стимулировать кровоснабжение ишемизированного мозга и защищать мозговую ткань является его способность в значительной мере предотвращать накопление малонового диальдегида - одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов, и уменьщать избыточное содержание продуктов окислительной модификации белков нейтрального и основного характера - альдегид-динитрофенилгидразонов (АДНФГиу и АДНФГуб) и кетон-динитрофенилгидразонов (КДНФГиу и КДНФГуб). Исследование влияния меседина на поведенческие и когнитвные нарушения животных, обусловленные перевязкой левой средней мозговой артерии показали, что препарат предотвращает обусловленные локальной ишемией указанные сдвиги. Результаты наблюдений в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» показали, что внутрибрюшинное введение препарата в дозе 10мг/кг 2 раза в день непосредственно после перевязки средней мозговой артерии, ослабляет обусловленное ишемическими нарушениями развитие тревоги и уменьшает снижение двигательной активности через 6 и, особенно, 12 суток после оперативного вмешательства. В указанные сроки ишемии в тесте «Вращающийся стержень» была зарегистрирована способность меседина предотвращать нарушения двигательной координации у крыс, которая носила статистически значимый характер во все исследованные сроки ишемии. В условиях длительного применения меседина (в течение 12 суток) препарат полностью предотвращал потерю памяти у всех экспериментальных животных с выработанным рефлексом в тесте «Условный рефлекс пассивного избегания». Подтверждением вышеописанных свойств, свидетельствующих о нейропротекторной способности препарата, явились морфологические исследования, свидетельствующие о более слабых в условиях применения меседина проявлениях структурных изменений, характерных локальной ишемии, вызванной перевязкой левой средней мозговой артерии. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что меседин может быть перспективно разработан в качестве потенциального средства коррекции нарушений мозгового кровообращения, поскольку наряду с выявленной способностью стимулировать мозговое кровообращение, препарат предотвращает вызванные локально ишемическими нарушениями нейроповеденческие, структурные и метаболические сдвиги, защищая мозговую ткань в условиях кислородного голодания. Carried out investigation revealed mesedin neuroprotective properties on the brain tissue conditioned by acute ischemic disorders, which are first reason of disability and the second reason of mortality all over the world. Mesedin is (2-(2-methylamino-4 thiazolyl)-1,4-benzodioxane hydrochloride) an a-adrenoblocker with antihypoxant and antiaggregant activities synthesized in the Scientific Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry NAS RA. The study of the effect of mesedin under condition of cerebral circulation disorder induced by ligation of the right common carotid artery revealed the ability of preparation at 10mg/kg and 25mg/kg dosage to recover the impaired local cerebral circulation almost to its baseline level. It should be mentioned that administration of mesedin is not accompanied with notable changes in the systemic arterial pressure which indicates that the effect of the drug on the cerebral circulation is selective. It was obtained, that one of the possible mechanisms of registered prevention of damaged cerebral microcirculation and protection of the brain tissue is an ability of mesedin to prevent activation of lipid peroxidation and protein carbonylation. The conducted research makes evident that the antihypoxic property of mesedin is manifested also in experimental cerebral ischemia caused by ligation of the right carotid artery. The evidence of this is the ability of mesedin to prevent significantly the increase in the level of malondialdehyde-product of lipid peroxidation, as well as the quantities of aldehyde-dinitrophenylhydrazones of neutral character (ADNPuv), ketone-dinitrophenylhydrazones of neutral character (KDNPuv), also aldehyde- dinitrophenylhydrazones of basic character (ADNPvs) and ketone- dinitrophenylhydrazones of basic character (KDNPvs) - products of oxidative modification of proteins, which elucidates its possible antihypoxic mechanisms, the prevention of lipid peroxidation and the oxidative modification of proteins. Studies of mesedin on the behavioral changes and memory impairments of animals caused by the ligation of the left middle cerebral artery showed that the drug prevents the mentioned shifts caused by local ischemia. The experiments performed in the "Elevated Plus Maze" test showed that i.p. administration of the drug at 10mg/kg dosage twice a day immediately after ligation of the middle cerebral artery, on the 6th and especially on the 12th day weakens the anxiety development caused by the ischemic disorders and decreases the motor activity fall which is expressed more distinctly at a later date of ischemia. At the same period of ischemia, experiments performed in the "Rota-Rod Treadmill" test recorded correction of the rats’ motor coordination impairments, which had statistically verifiable character in all studied phases of ischemia. In case of long term administration of the drug, the loss of memory was completely prevented in all animals tested in passive avoidance test. Neuroprotective effect of the drug was confirmed by morphological studies which testify that mesedin mitigates structural alterations caused by the ligation of the left middle cerebral artery. All of this demonstrates that the use of mesedin as a potential medicine for correction of cerebral ischemic disorders is justified, since along with its property to improve the cerebral blood flow, to prevent the development of structural changes and neurobehavioral impairments caused by brain local ischemia, this compound mitigates the aggressive action of oxidative stress, protecting the brain tissue from consequences of hypoxia.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Коррекция экспериментальных нарушений мозгового кровообращения и вызванных ими поведенческих сдвигов меседином.Correction of experimental cerebral circulation disorders and their behavioral outcomes by mesedin.
      Uncontrolled Keywords: Тананян Ануш Григорьевна, Tananyan Anush G.
      Subjects: Medicine
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 22 Nov 2019 13:55
      Last Modified: 14 Feb 2020 14:00
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/10770

      Actions (login required)

      View Item