Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Синтез и антихолинэстеразная активность функциональнозамещенных имидазол-5-онов

Казоян, Вардуи Манвеловна (2019) Синтез и антихолинэстеразная активность функциональнозамещенных имидазол-5-онов. PhD thesis, Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (1466Kb) | Preview
    [img]
    Preview
    PDF (Thesis)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (5Mb) | Preview

      Abstract

      Анализ публикаций показывает, что в литературе отсутствуют данные по антихолинэстеразным свойствам производных имидазол-5-онов. В связи с этим задача изыскания имидазол-5-онов, обладающих антихолинэстеразными свойствами, является актуальной. Цель работыь Разработка методов синтеза 1,2-ди- и 1,2,4-тризамещенных имидазол- 5-онов и изучение их антихолинэстеразных свойств, а также определение специфичности полученных соединений по отношению к бутирилхолинэстеразе. Установлено преимущество 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана по отношению к другим силилирующим агентам для синтеза 1,2,4-тризамещенных имидазол-5-онов. Впервые показано, что 2,4-ди- и 1,2,4-тризамещенные имидазол-5-оны проявляют антихолинэстеразные свойства. Установлены некоторые закономерности взаимо¬действия 2,4-ди- и 1,2,4--тризамещенных имидазол-5-онов и анилидов К-замещенных а,в- дегидроаминокислот с активными центрами как ацетилхолинэстеразы (АХЭ), так и бутирилхолинэстеразы (БуХЭ). Практическая ценность. Разработан новый подход для синтеза 1,2,4-тризамещенных имидазол-5-онов и выявлены ингибирующие свойства синтезированных соединений по отношению как к ацетилхолинэстеразе, так и к бутирилхолинэстеразе. Выявлено вы¬сокоэффективное антибутирилхолинэстеразное вещество - 2-фенил-4-(4-толуолсульфо- нилоксибензилиден)имидазол-5-он (1С50% 6 нм). Найденные закономерности связывания лигандов с холинэстеразами могут быть использованы при конструировании новых высокоэффективных ингибиторов как АХЭ, так и БуХЭ. Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 6-и статьях и 1-ом тезисе доклада конференции. Апробация работыь Материалы диссертации доложены на V Научной конференции Армянского химического общества (с международным участием), АХО-5 "Актуальные задачи фундаментальной и прикладной химии''. Ереван, 2017 г. Диссертационная работа изложена на 143 страницах компьютерного набора, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, 16-и таблиц, 15-и рисунков и списка цити¬руемой литературы (181 библиографических ссылок). 2,4-Дизамещенные имидазол-5-оны, новый класс ингибиторов холинэстераз В литературе отсутствуют данные по антихолинэстеразным свойствам имидазол-5-онов. В связи с этим осуществлен синтез и исследование антихолинэстеразных свойств 2,4-дизамещенных имидазол-5-онов 18-34. Синтез соединений 18-34 осуществлен взаимодействием 2-арил-4-арилиден-5(4Н)-оксазолонов 1-17 с 1,1Д,3,3,3-гексаметилдисилазаном (ГМДС) в диметилформамиде (ДМФА) в условиях кипячения реакционной смеси от 20 до 60 мин.По ИК-спектру определяли наличие в реакционной смеси исходного вещества 38 (3177-3271 см-1, NH-амид), целевого имидазол-5-она 39 (1710-1716 см-1, CO-имидазоло- на) и побочного продукта - 2-фенил-4-бензилиден-5(4Н)-оксазолона 1 (1791-1796 см՜1, СО-оксазолона). Полученные результаты показывают, что использование ДМДХС в ДМФА приводит к образованию смеси, ИК-спектр которой содержит сигнал характерного поглощения как исходного материала 38, так и целевого продукта 39 и побочного продукта 1. Аналогичная картина наблюдается также в случае использования ТМХС как отдельно, так и в присутствии пиридина или имидазола в качестве добавок. Однако, при использовании в качестве добавки триэтиламин или Ы-метилморфолин побочный про-дукт 1 отсутствует, а целевой продукт 39 получается с низкими выходами (11.8-25.5 %). Реакция с участием ТМХС в ДМФА, ацетамиде и диметилацетамиде протекает с образованием побочного продукта 1. В формамиде не наблюдается образование побочного продукта, однако целевой продукт 39 получается с низкими выходами (6.69-8.85 %). При взаимодействии соединения 38 с ТМХС в диоксане или ацетонитриле исходный материал не претерпевает никаких изменений. В случае ГМДС диоксан или ацетонитрил также не пригодны для синтеза целевого продукта 39, однако, реакция в ДМФА после 15 минут кипячения дает хорошие резуль-таты. Следует отметить, что увеличение времени проведения реакции приводит к сниже¬нию выхода продукта 39. В этом случае происходит образование смолы. Необходимо от¬метить, что реакции, проводимые при относительно низких температурах (100 или 120 °С) также не привели к удовлетворительным результатам. Հակախոլիեէսթերազայիե հատկությունների բացահայտման նպատակով սինթեզվել եե մի շարք 2,4-երկտեղակալված իմիդազոլ-5-ոեեեր: Նպատակային միա¬ցությունների սինթեզն իրականացվել է չհագեցած 5(4^-օքսազոլոեեերի և 1,1,1,3,3,3- հեքսամեթիլդիսիլազաեի (ՀՄԴՍ) փոխազդեցությամբ դիմեթիլֆորմամիդի (ԴՄՖԱ) միջավայրում եռացման պայմաններում: Նույն փոխազդեցությունը էթիլացետատի միջավայրում, սենյակային ջերմաստիճանում իրականացնելով սինթեզվել են մի քանի Ի1-տեղակալված ,Ը դեհիդրոամինաթթուների առաջնային ամիդներ: Պարզվել է, որ սիեթեզված երկտեղակալված իմիդազոլ-5-ոեեերը ցուցաբերում եե հակախո-լիեէսթերազայիե հատկոնթյոնեեեր ինչպես ացետխխոլիեէսթերազի (ԱԽԷ), այնպես էլ բոնթիրխխոլիեէսթերազի (ԲուԽԷ) հանդեպ: Ընդ որում դրաեցից մեկը 2- ֆեեիլ-4-(պ-տոլոնոլսոնլֆոեիլօքսիբեեզիլիդեե)իմիդազոլ-5-ոեը ԲուԽԷ-ի հանդեպ ցուցաբերած ակտիվությամբ և ըետրողակաեությամբ գերազաեցում է հայտեի մի շարք հակախոլինէսթերազային պրեպարատներին: N-Բեեզոիլ Ր, 1֊դեհիդրոֆենիլալանինի բենզիլսւմիդից 1-բենզիլ-2-ֆենիլ-4-բենզի- լիդեեիմիդազոլ-5-ոեի ստացմաե օրիեակի վրա ուսումեասիրվել եե մի քաեի սիլի- լացեող ագեետեերի, այդ թվում' դիմեթիլդիքլորսիլաեի, տրիմեթիլքլորսիլաեի և ՀՄԴՍ-ի, դեհիդրատացեող հատկոնթյուեեերը: Պարզվել է, որ լավագույն ար¬դյունքները ստացվում եե ՀՄԴՍ-ի դեպքում: Մշակվել է ՀՄԴՍ-ի մասնակցությամբ չհագեցած 5(4^-օքսազոլոեեերից 1,2,4- եռտեղակալված իմիդազոլ-5-ոեեերի սինթեզի նոր մոտեցում'«սիեթեզ մեկ փորձանոթում»: Այս դեպքում բացառվում է օքսազոլոնի և ամինի փոխազդեցության արդյունքում գոյացող Ր,1-դեհիդրոամինսւթթվի ամիդի անջատումր ռեակցիոն խառ-եուրդից և վերջինիս դեհիդրատացումե իրականացվում է ՀՄԴՍ-ով նույն փորձաեոթում: Հետազոտվել եե սիեթեզված 1,2,4-եռտեղակալված իմիդազոլ-5-ոեեերի հակախո- լիեէսթերազայիե հատկություեեերը: Պարզվել է, որ դրաեք ևս ցուցաբերում եե արգե¬լակող ակտիվոնթյուե երկու ֆերմենտների' ԱԽԷ-ի և ԲուԽԷ-ի հանդեպ: Իմիդազոլ-5-ոնների հիմքի վրա հիբրիդային միացությունների ստեղծման նպա¬տակով իրականացվել է մի շարք Ի1-տեղակալված I , I ֊չհագեցած դիպեպտիդների դեհիդրատացիան ՀՄԴՍ-ի կիրառմամբ: Պարզվել է, որ այս ճանապարհով ստացվող իմիդազոլոեկարբոեաթթուեերը իրեեց հակախոլիեէսթերազայիե ակտիվությամբ գերազանցում եե համապատասխան դիպեպտիդեերը: Իմիդազոլ-5-ոեի և ացետիլ- խոլիեի մնացորդներ պարուեակող հիբրիդային միացությունների սինթեզն իրակա¬նացվել է ակտիվ էսթերեերի եղանակով' փոխազդեցության մեջ դնելով իմիդազոլոե- կարբոեաթթուեերը դիալկիլամիեոալկիլամիեեերի հետ: Այս դեպքում որպես կար- բօքսիլ խումբը ակտիվացեող ռեագեետ օգտագործվել է վերաէսթերացեող ռեա-գեետ' 1-(օ եիտրոֆեեիլսուլֆոեիլօքսի)բեեզոտրիազոլը: Ստացված իմիղազոլոե-կարբոեաթթուեերի ամիեոամիդեերե ու երաեց չորրորղայիե ամոեիումայիե աղերը եույեպես օժտված եե հակախոլիեէսթերազայիե ակտիվությամբ: Նույե արղյուեքե է ստացվել եաև երկու իմիդազոլոեայիե մեացորդեեր պարուեակող հիբրիդայիե միա- ցություեեերի դեպքում: վերջիեեերի սիեթեզե իրակաեացվել է համապատասխաե բիս-ամիդեերի ցիկլմամբ ՀՄԴՍ-ով: In order to find out compounds with anticholinesterase properties a number of 2,4-disubstituted imidazol-5-ones were synthesized. The synthesis of target compounds has been conducted by the interaction of unsaturated 5(4H)- oxazolones and 1,1,1,3,3,3-hexa-methyldisilazane (HMDS) in dimethylformamide (DMFA) in boiling conditions. The same interaction in ethyl acetate has been performed at room temperature, and some primary amides of N-substituted a,P-dehydroamino acids have been received as a result. It has been found out that synthesized disubstituted imidazol-5-ones demonstrate anticholinesterase properties both to the acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). Moreover, one of that compounds - 2-phenyl-4-(p toluensulfonyloxybenzilidene)imidazol-5-one, has higher activity and selectivity to the BuChE compared with a number of well known anticholinesterase compounds. Dehydration properties of some silylating agents, including dichlorodimethylsilane, chlorotrimethylsilane and HMDS, on the example of receiving 1-benzyl-2-phenyl-4 benzylideneimidazol-5-one from the benzylamide of N-benzoyl a,P-dehydrophenylalanine have been studied. It has been proved, that the best results have been received in the case of HMDS. New approach of synthesis of the 1,2,3-trisubstituted imidazol-5-ones from the unsaturated 5(4H)-oxazolones - “one pot” synthesis has been developed. In this case the isolation of the amide of a,P-dehydroamino acid, which has been received by the interaction of oxazolone and amine from the reaction mixture is excluded, and the latter dehydration has been conducted in the same flask. The anticholinesterase properties of synthesized 1,2,4-trisubstituted imidazol-5-ones have been studied. It has been found out that they demonstrate inhibition activity both to the AChE and BuChE. The dehydration of several N-substituted a,P-unsaturated dipeptides, using HMDS, for the purposes of receiving hybrid compounds on the basis of imidazol-5-ones has been conducted. It has been found out that anticholinesterase properties of imidazolonecarboxylic acids synthesized by this way exceed anticholinesterase properties of respective dipeptides. The synthesis of hybrid compounds, containing residues of imidazol-5-one and acetylcholine, has been conducted by the method of activated esters by the interaction of imidazolonecarboxylic acids with dialkylaminoalkylamines. In this case there was used a reesterating agent -1-(o- nitrophenylsulfonyloxy)benzotriazole as the activating reagent of carboxyl group. Received aminoamides of imidazolonecarboxylic acids and their quaternary ammonium salts also have anticholinesterase properties. The same results were obtained in the case of hybrid compounds, which have two imidazolone residues. Synthesis of the latter has been performed by the cyclization of bis-amides by HMDS. The docking-analysis of some of the received compounds, the results of which allow to summerise conclusions regarding the formation of complexes of AChE or BuChE and imidazol-5-ones has been conducted. It has been also found out that from the synthesized compounds with respectively high antibutyrylcholinesterase property 2-phenyl-4-(p- toluensulfonyloxy-benzilide-ne)imidazol-5-one demonstrate weak antiradical and medium antimonoamine oxidase activity, having low toxicity (the maximum tolerated dose is 1200 mg/kg).

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Ֆունկցիոնալ տեղակալված իմիդազոլ-5-ոնների սինթեզն ու հակախոլինէսթերազային ակտիվությունը: Synthesis and anticholinesterase activity of functional substituted imidazol-5-ones.
      Uncontrolled Keywords: Ղազոյան Վարդուհի Մանվելի, Ghazoyan Varduhi Manvel
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 07 Feb 2020 10:48
      Last Modified: 13 Feb 2020 13:41
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/10816

      Actions (login required)

      View Item