Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Ոչ սպիտակուցային a-ամինաթթուների բարձրսելեկտիվ և արագընթաց ասիմետրիկ սինթեզ

Պետրոսյան, Սաթենիկ Ղուկասի (2011) Ոչ սպիտակուցային a-ամինաթթուների բարձրսելեկտիվ և արագընթաց ասիմետրիկ սինթեզ. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ «Հայկենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (498Kb) | Preview

    Abstract

    Վերջին տասնամյակներում կենսատեխնոլոգիայի և կենսօրգանական քիմիայի μնագավառներում կարևոր տեղ է զμաղեցնում ֆիզիոլոգիապես ակտիվ քիրալային միացությունների նպատակաուղղված սինթեզը: Այդպիսի միացությունների շարքին են դասվում ոչ սպիտակուցային α-ամինաթթուները, որոնք օժտված են ֆիզիոլոգիական ակտիվության մեծ պաշարով և առանձնահատուկ հետաքրքրության են արժանացել ժամանակակից դեղագործության, μժշկագիտության, մանրէաμանության և գիտության ու տեխնիկայի այլ μնագավառներում [Fowder L., et al., 1979]: Հայտնի են μազմաթիվ հակաքաղցկեղային, հակավիրուսային, հակահիպերտենզիվային և այլ դեղեր, որոնց դեղաμանորեն ակտիվ ագլիկոնը համարվում է ոչ սպիտակուցային ամինաթթու [Koike T., et al., 2000]: Ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների նկատմամμ աճող հետաքրքրությունը հանգեցրել է նրանց կիրառման նոր ոլորտների μացահայտմանը, ինչպիսին է, օրինակ, պոզիտրոնային էմիսիոնային տոմոգրաֆիան (ՊԷՏ), որի դեպքում իզոտոպներով նիշակրված α-ամինաթթուները օգտագործվում են որպես ռադիոդեղապատրաստուկներ սրտաμանական, նյարդաμանական, օնկոլոգիական և այլ հիվանդությունների ախտորոշման գործընթացներում: Այս տեսանկյունից առանձնահատուկ հետաքրքրության են արժանացել արոմատիկ օղակում 18F-նիշակրված ֆենիլալանինի և թիրոզինի նմանակները, որոնք Ալցհեյմերի հիվանդության ախտորոշման արդյունավետ ՊԷՏռ ադիոդեղապատրաստուկներ են [Hess E., et al., 2002]: Դրանց ստացման համար անհրաժեշտ է կամ օգտագործել արոմատիկ օղակում հալոգեն պարունակող օպտիկապես ակտիվ ֆենիլալանին և նրա α-մեթիլտեղակալված ածանցյալներ, կամ մշակել նրանց սինթեզի μարձրսելեկտիվ և արագընթաց մեթոդներ (հաշվի առնելով 18F իզոտոպի կյանքի կարճատևությունը): Անհրաժեշտ է նշել, որ գրեթե μոլոր վերը նշված μնագավառներում ամինաթթուները պիտանի են կիրառության համար միայն օպտիկապես մաքուր էնանտիոմերի տեսքով: Հայտնի է, որ դեղաμանորեն ակտիվ պատրաստուկի օպտիկական անտիպոդը հիմնականում ցուցաμերում է μացասական դեղաμանական ազդեցություն, իսկ ՊԷՏ-ախտորոշման ժամանակ ակտիվ ռադիոֆարմպրեպարատի օպտիկական անտիպոդի մինչև 5-10% պարունակությունը խանգարում է արդյունավետ ախտորոշմանը: Հետևաμար, նման կարգի միացությունների արտադրության համար անհրաժեշտ է մշակել այնպիսի մեթոդներ, որոնք կարող են ապահովել վերջնական արգասիքների μարձր օպտիկական մաքրությունը [Belokon Y. N., et al., 1998]: Ակնհայտ է, որ ոչ սպիտակուցային α-ամիանթթուների` ներառյալ արոմատիկ օղակում հալոգեն պարունակող ֆենիլալանինի և նրա α- մեթիլտեղակալված ածանցյալների գերμարձրսելեկտիվ և արագընթաց ասիմետրիկ սինթեզի մեթոդների մշակումը համարվում է կարևոր և հրատապ խնդիր: Հետազոտության նպատակն ու խնդիրները: Ատենախոսական աշխատանքի նպատակն է գրականության մեջ չնկարագրված մի շարք օպտիկապես ակտիվ α-տեղակալված (S)- և (R)-α ամինաթթուների, ներառյալ արոմատիկ օղակում հալոգենով տեղակալված ֆենիլալանինի և նրա α մեթիլտեղակալված նմանակների կենսամիմետիկ ասիմետրիկ սինթեզի արդյունավետ մեթոդների մշակումը` կիրառելով սինթեզված մոդիֆիկացված քիրալային ամինաթթվային կոմպլեքսները` որպես պիրիդօքսալֆոսֆատ կախյալ ֆերմենտների մոդելային համակարգեր: Диссертационная работа посвящена разработке методов биомиметического асимметрического синтеза ряда неописанных оптически активных α-замещенных α-аминокислот с применением модифицированных хиральных аминокислотных комплексов. Работа выполнена в лаборатории синтеза небелковых аминокислот НИИ Биотехнологии и на кафедре фармацевтической химии ЕГУ. Синтезированы модифицированные хиральные вспомогательные реагенты и NiII комплексы их основания Шиффа с глицином и аланином, которые в качестве модельных систем пиридоксальфосфат зависимых ферментов исследовались в асимметрических реакциях С-алкилирования аминокислотных остатков. Показана возможность высокоселективного и скоротечного асимметрического биомиметического синтеза небелковых α-аминокислот в случае применения модифицированных комплексов аминокислот на основе хирального вспомогательного реагента, содержащего атом Сl в орто-положении фенильной групы N-бензилпролинового остатка. Впервые разработаны методы относительно высокоселективного (ee до 96%) и скоротечного (5-8 минут) асимметрического синтеза α-аминокислот с различными алифатическими и ароматическими заместителями в боковом радикале, включая галогензамещенные фенилаланины и их α-метилзамещенные аналоги. В асимметрических реакциях С-алкилирования аминокислотных остатков исследовались также модифицированные хиралъные NiII комплексы (R)-абсолютной конфигурации. Реакции проводились с теми же алкилирующими агентами и в тех же условиях, что в случае синтеза (S)-α-аминокислот. В результате разработаны универсальные методы высокоселективного асимметрического биомиметического синтеза замещенных в боковом радикале (R)-α-аминокислот и их α-метилзамещенных аналогов с применением соответствующих модифицированных комплексов. Заключительная часть диссертационной работы посвящена асимметрическому синтезу всех возможных стереоизомеров диастереотопной аминокислоты 4-аминоглутаминовой кислоты. Для получения 4-аминоглутаминовой кислоты проведены реакции конденсации модифицированных и немодифицированных комплексов глицина и дегидроаланина во всех возможных комбинациях. Изучены как влияние строения хирального вспомогательного реагента (модифицированного и немодифицированного), так и конфигурации [(S) или (R)] на стереоселективность и скорость реакций асимметрического синтеза 4-аминоглутаминовой кислоты. Было показано, что эти реакции наиболее быстро протекают при проведении конденсации исходных комплексов разных конфигураций. Это, вероятно, связано с пространственным фактором, поскольку в комплексах содержатся объемные бензольные кольца, которые, находясь на одной стороне плоскости, затрудняют взаимодействие двух комплексов. Наблюдалась также разница скоростей реакций конденсации комплексов, содержащих разные модифицированные лиганды, но с одинаковой абсолютной конфигурацией. Экспериментально было выяснено, что реакции конденсации протекают более скоротечно, когда Cl заместитель находится в исходном глициновом синтоне по сравнению с теми случаями, когда в качестве дегидроаминокислотного синтона используется комплекс NiII-2-CBPB-D-Ala. Что касается стереоселективности реакций конденсации, относительно высокие результаты были получены, когда Cl заместитель находится в комплексе дегидроаланина, и исходные комплексы электрофильного дегидроаланина и нуклеофильного глицина имеют разные абсолютные конфигурации. Относительно невысокая эффективность асимметрических реакций конденсации модифицированных комплексов глицина и дегидроаланина, по-видимому, связана с существующим в димерных комплексах пространственным несвязывающим взаимодействием. The Thesis is devoted to the development of methods for biomimetic asymmetric synthesis of a range of optically active, undescribed in literature α-substituted α-amino acids using modified chiral amino acid complexes. The work was fulfilled in the laboratory of the synthesis of non-proteinogenic amino acids of SRI “Biotechnology” and in the Department of Pharmaceutical Chemistry of YSU. Modified chiral auxiliaries and their NiII complexes of Schiff’s bases with glycine and alanine were synthesized, which as a model system of pyridoxalphosphatedependent enzymes were investigated in the asymmetric reactions of C-alkylation of amino acid moieties. The possibility of high selective and fast asymmetric biomimetic synthesis of non-protein α-amino acids in case of using modified amino acid complexes based on chiral auxiliary with chlorine atom in ortho-position of the phenyl group of Nbenzylproline moiety was shown. As a result methods for relatively high selective (ee up to 96%) and fast (5-8 minutes) asymmetric synthesis of α-amino acids with various aliphatic and aromatic substituents in the side chain radical including halogen-substituted phenylalanines and their α-methyl-substituted analogs were developed for the first time. In asymmetric reactions of C-alkylation of amino acid moieties the modified chiral NiII complexes of (R)-absolute configuration have been also studied. The reactions were conducted with the same alkylating agents and under the same conditions as in the case of (S)-α-amino acids synthesis. As a result universal methods for high selective asymmetric biomimetic synthesis of substituted in the side chain radical (R)-α-amino acids and their α-methyl-substituted analogs were elaborated using corresponding modified complexes. The final part of the thesis is devoted to asymmetric synthesis of all possible stereoisomers of diastereotop amino acid, namely 4-aminoglutamic acid. To synthesize 4-aminoglutamic acid, reactions of condensation of modified and unmodified complexes of glycine and dehydroalanine were conducted in all possible combinations. Both the impact of the structure of chiral auxiliary (modified and unmodified) and of [(S) or (R)] configuration on stereoselectivity and the reaction rate of asymmetric synthesis of 4-aminoglutamic acid were studied. These reactions were shown to proceed faster in the case of conducting condensation of the initial complexes of different configurations. It is probably deal with spatial factor as the complexes contain volumetric benzene rings, which being in one side of the plane make the interaction of two complexes difficult. The difference in the rates of condensation reactions of complexes with various modified ligands but with a similar absolute configuration was also observed. The condensation reactions were experimentally revealed to proceed faster when the chlorine substituent was in the initial glycine synton as compared with the cases, when the complex NiII-2-CBPB-D-Ala was used as dehydroamino acid synton. As for stereoselectivity of the condensation reaction, relatively higher results were obtained when the chlorine substituent was in the complex of dehydroalanine and the initial complexes of electrophilic dehydroalanine and nucleophilic glycine had different absolute configurations. Relatively low efficiency of asymmetric reactions of condensation of glycine and dehydroalanine modified complexes is evidently connected with spatial nonbinding interaction existing in dimer complexes.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Высокоселективный и скоротечный асимметрический синтез небелковых a-аминокислот. High selective and fast asymmetric synthesis of non-proteinogenic α-amino acids.
    Uncontrolled Keywords: Петросян Сатеник Гукасовна, Petrosyan Satenik
    Subjects: Biology
    Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Thesis Dissertations
    Date Deposited: 02 Dec 2015 18:24
    Last Modified: 27 Sep 2016 13:53
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/124

    Actions (login required)

    View Item