Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Բնական իմուն պատասխանի խթանման ազդեցությունը հակաուռուցքային իմուն պատասխանի կարգավորման և մետաստազների զարգացման վրա կրծքագեղձի քաղցկեղի հետվիրահատական մոդելում

Դավթյան, Արփինե Արայիկի (2015) Բնական իմուն պատասխանի խթանման ազդեցությունը հակաուռուցքային իմուն պատասխանի կարգավորման և մետաստազների զարգացման վրա կրծքագեղձի քաղցկեղի հետվիրահատական մոդելում. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ «Հայկենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (510Kb) | Preview
    [img]
    Preview
    PDF (Thesis)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (1434Kb) | Preview

      Abstract

      Կրծքագեղձի քաղցկեղը չարորակ նորագոյացություններով հիվանդությունների ընդհանուր կառուցվածքում գրավում է երկրորդ տեղը, զիջելով միայն թոքի քաղցկեղին, իսկ կանանց մոտ առաջին տեղը, կազմելով 19,5%: Հայաստանում կրծքագեղձի քաղցկեղի տեսակարար կշիռը տատանվում է 12-14,4%-ի սահմաններում: Ամեն տարի մեր հանրապետությունում արձանագրվում են կրծքագեղձի քաղցկեղով 750-850 առաջնային հիվանդներ, և ինչպես աշխարհի շատ երկրներում, Հայաստանում նույնպես նկատվում է հիվանդության ցուցանիշների աճ: Ներկայումս գոյություն ունեցող բուժման հիմնական եղանակներն են ` վիրահատական միջամտությունը, ճառագայթումը, քիմիոթերապիան: Հիվանդության վաղ փուլերում արձանագրվում է բուժման բարձր արդյունավետություն, իսկ ուշ փուլերում պատկերը հակառակն է, հիվանդների ճնշող մեծամասնության մոտ ի հայտ է գալիս հիվանդության կրկնողություն ու մետաստազների առաջացում, որն էլ ի վերջո հանգեցնում է մահվան: Իմունոթերապիան համարվում է քաղցկեղի բուժման խոստումնալից ուղղություններից մեկը, որի միջոցով ակտիվացված իմունային բջիջները կարող են «հայտնաբերել և ոչնչացնել» ուռուցքային բջիջները: Ցավոք սրտի, բազմաթիվ իմունոթերապեվտիկ միջամտություններ, որոնք դրական արդյունք են տվել նախակլինիկակական հետազոտություների փուլում , տապալվել են կամ շատ աննշան արդյունքներ են տվել կլինիկական հետազոտության փուլում (Rosenberg et. al., 2004): Դա պայմանավորված է մի քանի խնդիրներով: Գլխավոր խնդիրներից մեկն է առաջնային ուռուցքի կամ մետաստազների առկայությամբ պայմանավորված իմուն համակարգի սուպրեսիան: Քաղցկեղով հիվանդ մարդկանց, ինչպես նաև կենդանիների քաղցկեղային տարբեր մոդելների վրա ցույց են տրված իմուն համակարգի սուպրեսորային ակտիվությամբ բջջային պոպուլյացիաների (MDSC- միելոիդային ծագման սուպրեսորային բջիջներ, Tregs-T կարգավորիչ բջիջներ, Մ2 մակրոֆագեր) տոկոսային և բացարձակ քանակի աճ արյան մեջ և ամենատարբեր օրգաններում (Olkhanud et al., 2009; Sinha et al., 2005; Youn et al., 2008): Այս պայմաններում, երբ իմուն համակարգի ակտիվությունը ճնշված է, հակաուռուցքային թերապիան չի տալիս ցանկալի արդյունք: Մյուս կարևոր խնդիրն այն է, որ կենդանիների շատ քիչ քաղցկեղային մոդելներ կան, որոնք առավելագույնս արտահայտում են մարդու մոտ հիվանդության ծագման և զարգացման փուլերը (Rosenberg et. Al., 2004): Մկների կրծքագեղձի քաղցկեղի 4Թ1 մոդելը պատկանում է դրանց թվին և քաղցկեղի զարգացման օրինաչափություններով, սպոնտան կերպով մետաստազներ առաջացնելու կարողությամբ նմանվում է մարդկանց մոտ զարգացող կրծքագեղձի քաղցկեղին: Միլլերի և կոլեգաների կողմից ցույց է տրվել, որ 4Թ1 բջջային գծի կրծքագեղձի կարցինոման օժտված է ուժեղ ուռուցքառաջացնող հատկությամբ և թույլ իմոնոգենությամբ: In this report, using the 4T1breast cancer model, immunosupression, ‘‘Window of opportunity’’ for immunotherapy, immunostimulator In this report, using the 4T1 murine mammary tumor model, we characterize for the first time the dynamic longitudinal changes in immunosuppressive and effector components of the immune system before and after resection of an established orthotopic primary tumor with a defined natural history of developing lung metastases. More specifically, we analyzed number of clonogenic tumor cells, imunosupressor and activated immune effector cells in mice with different tumor sizes. We established that there is a positive correlation between tumor size and number of metastases and immunosupressor MDSC cells in lungs and spleen of tumor bearing mice. As an optimal tumor size for doing primary tumor surgical resection was choosen- 3.5-5mm, timepoint when almost all mice (93%) already had metastases in lungs. As it was expected, although tumor resection did slightly prolong survival, it did not affect the ultimate development of metastatic disease since animals with resected tumors or intact primary tumors eventually died by day 47 and 43. We evaluated changes of absolute numbers and frequencies of MDSC, regulatory T cells (Treg), as well as activated CD4 and CD8 positive T cells in spleens and, in some studies, lungs of 4T1 tumor-bearing mice and mice after primary tumor resection. Following primary resection, MDSC population was gradually decreased. The frequency and the absolute number of MDSCs reached a minimum on the sixth day and then began to rise again . At day 13, the frequency of MDSC was still significantly lower than at day 0, but reached and surpassed the day 0 (surgical resection) level at days 17–20 and beyond, yielding values that were significantly higher than at day 0. Importantly, it was observed an increase in frequency of activated CD4 and CD8 cells in the spleens of mice after primary tumor resection. At the day of surgery (0 day, 3.5–5 mm tumorbearing mice), the frequency of activated CD4 cells population was significantly lower than that in tumor-free mice. Two days after tumor resection, the frequency of activated CD4 cells matched that of tumor-free control mice and continued to rise reaching a maximum level at days 6–13. Later on (17-20, 30-33) CD4 cell population decreased. A similar pattern was observed in case of activated CD8. To better understand the relationship between suppressor and effector components of immune system we outlined and overlaid the changes in the levels of MDSC and activated effector cells frequency in a spleens of mice at different time points before and after the tumor removal. To define an appropriate region that meets the requirements of the lowest level of MDSC and the highest percent of activated T cells in the spleen, these data were mathematically analyzed. 4Т1 модель опухоли молочной железы, иммуносупрессия, «окно возможности» для иммунотерапии, иммуностимулятор На 4Т1 животной модели опухоли молочной железы в предоперационный и постоперационный период были исследованы количественные изменения иммуносупрессивных и активированных эффекторных клеточных популяций, а также колониеобразующих опухолевых клеток в легких. На мышах с разными размерами первичной опухоли (1-2мм, 3.5-5мм, 10-15мм) были показаны изменения иммуносупрессивных и эффекторных клеточных популяций в легких и селезенке, а также количество колониеобразующих опухолевых клеток в легких. В результате исследования было показано, что у 93% мышей, с размером опухоли 3.5-5мм, в легких обнаруживаются метастазы. Данный размер был выбран в качестве критерия для удаления опухоли и дальнейшего исследования постоперационной 4Т1 модели. Былo показанo, что у 4Т1 опухоленосных мышей с увеличением размера опухоли, количество супрессорных MDSC в селезенке и легких увеличивается, а количество активированных эффекторных клеток, наоборот, уменьшается. В постоперационный период (день 0, 2, 4, 6, 13, 17-20, 30-33) в селезенке и легких мышей были исследованы количественные изменения супрессорных MDSC и активированных эффекторных CD4, CD8 клеток, а также колониеобразующих клеток в легких. Результаты исследований показали, что на 6-ой день количество MDSC постепенно и временно уменьшается, достигая минимального значения равного показателям наивных мышей. Обнаружено, что даже на 13-й день количество MDSC достоверным образом ниже показателя 0-го дня, а на 17-20-й день достигает и превышает его. Важно отметить, что в противопoложность этому, количество активированных эффекторных клеток CD4, CD8 кратковременно (4-17-й день) увеличиватеся по сравнению с показателем 0-го деня (день удаления опухоли, 3.5-5 мм опухоленосные мыши). С 17-20-й день, как и в случае популяции MDSC, количество активированых CD4 начианет падать. Динамика обратного восстановления количества супрессорных клеток и уменьшения эффекторных совпадает со временем резкого увелечения количества колониеобразующих опухолевых клеток в легких.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Влияние стимуляции естественного иммуного ответа на регуляцию противоопухолевого иммуного ответа и развитие метастазов на постоперационной модели рака молочной железы. The effect of natural immune system’s stimulation on the regulation of antitumor immune response and on the development of metasatais in murine breast cancer model.
      Uncontrolled Keywords: Дaвтян Арпине Араиковна, Davtyan Arpine A.
      Subjects: Biology
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 06 Sep 2016 16:31
      Last Modified: 08 Sep 2016 11:00
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3363

      Actions (login required)

      View Item