Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Կոնդենսված թիենո [2,3-b] պիրիդինների նոր կենսաբանորեն ակտիվ ածանցյալների սինթեզը և փոխարկումները

Հարությունյան, Արփինե Սաշայի (2015) Կոնդենսված թիենո [2,3-b] պիրիդինների նոր կենսաբանորեն ակտիվ ածանցյալների սինթեզը և փոխարկումները. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (469Kb) | Preview

    Abstract

    Актуальность работы. Одной из важнейших задач современной органической химии является создание новых структур для изыскания лекарственных средств, обладающих избирательным действием, малой токсичностью по сравнению с известными лекарственными средствами. Многие синтетические производные пиридина используются в медицине как антидепрессанты, седативные, противовоспалительные, гипотензивные средства. Конденсированные пиридинсодержащие системы с точки зрения фармакологических свойств представляют значительно больший интерес, чем соответствующие моноциклические соединения. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств аннелированной молекулы, увеличение возможности изменения фармакофорных групп в различных положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов. Кроме того, эти факторы дополняются вариа- циями структуры молекулы в результате аннелирования различными положениями отдельных гетероциклических фрагментов. В ряду гетероциклических систем особое место занимают серусодержащие конденсированные пиридины, в частности, гетероциклы, содержащие фрагменты пиридина и тиофена. Среди них к наиболее изученному классу соединений, несомненно, принадлежат тиенопиридины, что обусловлено появлением качественно новых свойств в результате аннелирования различных гетероциклических фрагментов. Химические и фармакологические свойства конденсированных тиено[2,3-b]пиридинов мало изучены. Синтез на основе доступных исходных веществ производныхтиено[2,3-b]пиридинов, конденсированных с шестичленными насыщенными циклами, и на их основе новых гетероциклических систем представляется весьма актуальнойзадачей. В лаборатории “Синтеза психотропных соединений” Института тонкой органической химии им. А.Л. Мнджояна (ИТОХ) Научно-технологического центра органи- ческой и фармацевтической химии Национальной Академии Наук Республики Армения (НТЦ ОФХ НАН РА) ведутся поиски биологически активных соединений среди представителей новых классов органических соединений, сочетающих в своем составе известные биологически активные гетероциклов. Представленная работа является частью систематических исследований в области синтеза новых конденсированных гетероциклических систем. разработка методов синтеза конденсированных производных тиено[2,3-b]пиридинов; исследование химических превращений тиено[2,3-b]пиридинов, приводящих к новым аннелированным гетероциклам; изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик синтезированных соединений;  поиск новых биологически активных веществ на основе конденсированных тиено[2,3-b]пиридинов. Ատենախոսությունը նվիրված է թիենո[2,3-b]պիրիդինների նոր ֆունկցիոնալ և համակցված ածանցյալների սինթեզին և հատկությունների ուսումնասիրությանը, ինչպես նաև սինթեզված միացությունների կառուցվածքի և կենսաբանական ակտիվության միջև կապի հայտնաբերմանը: Թիենո[3,2-c]պիրանների սինթեզի եղանակների oպտիմալացումը հնարավորություն է տվել նպատակային արգասիքների ելքը բարձրացնել 1.5-2 անգամ: Մշակվել են N-մեթիլպիրիդինի, ցիկլոհեքսանի, 2,2-դիմեթիլտետրահիդրոպիրանի հետ կոնդենսված թիենո[2,3-b]պիրիդինների նոր ածանցյալների սինթեզի պրեպարատիվ եղանակներ, որոնք այնուհետև հարմար ելանյութեր են հանդիսացել տարբեր ածանցյալների և համակցված նոր համակարգերի սինթեզի համար: Կոնդենսված թիենո[2,3-b]պիրիդինների նոր ածանցյալների սինթեզն իրականացվել է երկու եղանակով` ելնելով թիոֆենային և պիրիդինային օղակներ պարունակող միացություններից: Երկու դեպքում էլ, կախված ռեակցիոն պայմաններից, անջատվել են միջանկյալ չցիկլված միացությունները: Ավելին, թիոֆենային ածանցյալների դեպքում նույնացվել են նաև ռեակցիայի կողմնակի արգասիք հանդիսացող կրկնակի միցման արդյունքում ստացված միացությունները: 5,5-Դիմեթիլ-2-[1-մեթիլ-3-օքսո-1-բութենիլամինո]-4,7-դիհիդրո-5H-թիենո [2,3-c]պիրան-3-կարբոնիտրիլի ցիկլման ռեակցիայի հետազոտության ժամանակ կոնդենսված պիրիդինների շարքում առաջին անգամ հայտնաբերվել է նոր փոխարկում, որը գրականության մեջ հայտնի Ֆրիդլենդերի ռեակցիայի մոդիֆիկաց- ված տարբերակն է: Մշակվել են ռեակցիոն պայմաններ, որոնք հնարավորություն են տվել պիպերազին տեղակալված 6 թիոպիրանո[3,4-c]պիրիդինների ածանցյալների ալկիլա- ցումն իրականացնել ընտրողաբար` պիրիդինային օղակի թիո խմբի մոտ: Ցույց է տրվել, որ թիենո[2,3-b]պիրիդին-2-ոնները հիմնային միջավայրում ալկիլվում են` բերելով N- և O-ալկիլացված արգասիքների առաջացմանը: Մեղմ պայմաններում ռեակցիան իրականացնելիս անջատվել է N-մեթիլ ածանցյալը գրեթե 80 % ելքով: Օ-տեղակալված միացության առկայությունը հաստատվել է հիմնային միջավայրում Տորպ-Ցիգլերի ռեակցիայի միջոցով վերջինիս ներմոլեկուլային ցիկլացմամբ` ֆուրո[2,3 b]պիրանո[4',3':4,5]թիենո[3,2-e]պիրիդինի առաջացմամբ: Հաստատվել է, որ 2-թիոպիրիդո[4,3-d]պիրիմիդին-4-ոնի փոխազդեցությունը մոնոհալոգենիդների հետ ընթանում է ընտրողաբար S-տեղակալված միացությունների առաջացմամբ, իսկ դիհալոգենիդների դեպքում տեղի է ունենում գծային ցիկլում: ՄՄՌ 1H, 13C HMQC և NOESY կորելացիոն եղանակների կիրառմամբ ստացված սպեկտրալ տվյալների վերլուծությունը ցույց է տվել, որ էթօքսիկարբոնիլային խմբին միացած ածխածնի ատոմը միացած է նաև պիրիմիդինային օղակի երրորդ դիրքի ազոտի և ոչ թե ծծմբի ատոմին: Այս փաստը բացատրվում է էթօքսիկարբոնիլային խմբի պրոտոնների և պիրանային օղակի պրոտոնների միջև դիպդիպոլային փոխազդեցության բացակայությամբ: The dissertation is dedicated to the synthesis of novel functional and fused derivatives of thieno[2,3-b]pyridines, as well as studying of the properties and connections between chemical structure and biological activity of the synthesized compounds. The methods of synthesis of the thieno[3,2-c]pyrans were optimized leding to 1.5-2 fold increase in the yields of desired products. The preparative methods for synthesis of new derivatives of thieno[2,3-b]-pyridines, condensed with N-methylpyridine, cyclohexane, and 2,2-dimethyltetrahydropyran, were developed. Afterwards these compounds were used as suitable starting materials for further modifications and generation of various derivatives and combined new systems. In order to synthesize new derivatives of condensed thieno[2,3-b]pyridines, two approaches were used. The first was based on the compounds containing thiophene rings, while the second, was based on the compounds containing pyridin rings. In both cases, depending on the reaction conditions, non-cyclic intermediate compounds were isolated. Moreover, in case of the thiophene derivatives, the dimers of the intermediates were identified, as the reaction side products. The investigation of the cyclization reaction of 5,5-dimethyl-2-[1-methyl-3-oxo-1-butenylamino]-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyran-3-carbonitrile showed that the new type of transformation occurred which represents of itself as a modified version of known Friedlander reaction. The reaction conditions leading to the selective alkylation of thio-group on the pyridine ring of the piperazine-substituted 6-thiopyrano[3,4-c]pyridines was developed. It was demonstrated that in basic conditions the thieno[2,3-b]pyrimidin-2-ones are alkylatind with formation of N- and O-alkylated products. The yields of Nmethyl derivatives was achieved nearly 80% in a mild reaction conditions. The presence of O-substituted compounds was confirmed by intramolecular cyclization in alkaline medium via Thorpe-Ziegler reaction, leading to the formation of furo-[2,3-b]pyrano[4',3':4,5]thieno[3,2-e]pyridine. It was established that interaction between 2-thiopyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one and mono halides proceeded selectively, by formation of S-substituted compounds, while dihalides caused the linear cyclization. NMR 1H, 13C HMQC and NOESY duplex correlation analysis indicated, that the carbon atom, bound to the ethoxycarbonyl group, was linked to the nitrogen of the third position of the pyrimidine ring, instead of the sulfur atom. The explanation could be the absence of dipole-dipole interaction between protons of the ethoxycarbonyl group and protons of the pyran ring.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Կոնդենսված թիենո [2,3-b] պիրիդինների նոր կենսաբանորեն ակտիվ ածանցյալների սինթեզը և փոխարկումները: Synthesis and transformations of new biologically active derivatives of condensed thieno [2,3-b] pyridines.
    Uncontrolled Keywords: Հարությունյան Արփինե Սաշայի, Harutyunyan Arpine Sasha
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 16 Sep 2016 12:31
    Last Modified: 19 Sep 2016 15:13
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3433

    Actions (login required)

    View Item