Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Պոլիհիդրոքինոլինների հիման վրա ՑՕԳ-2 իզոֆերմենտի սելեկտիվ արգելակիչների դիզայն և սինթեզ

Իման , Սաբախի (2015) Պոլիհիդրոքինոլինների հիման վրա ՑՕԳ-2 իզոֆերմենտի սելեկտիվ արգելակիչների դիզայն և սինթեզ. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (636Kb) | Preview

    Abstract

    Одним из основных задач химии физиологически активных веществ является создание малотоксичных и высокоэффективных соединений, обладающих биологической активностю. Известно, что более 10 % применяемых лекарственных препаратов в своей структуре содержат пиридиновый остаток. Наряду с пиридинсодержащими соединениями, с точки зрения физиологической активности, большой интерес представляют также соединения, содержащие 1,4-дигидропиридиновый остаток. Последние привлекают исследователей как класс органических соединений с широким спектром биологической активности, а также как высокоэффективные ключевые основания для создания новых аналогов с заданными биологическими свойствами. Согласно литературным данным, к настояшему времени среди соединений содержащих 1,4-дигидропиридиновый остаток найдены вещества, которые либо проявляют способность блокировать каналы кальция либо обладают антигипертензивными, антиангинальными, противоопухолевыми, противовосспалительными, антитуберкулезными, а также аналгезирующими свойствами. С другой стороны известно, что селективные ингибиторы изофермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) являются основным классом лекарственных препаратов, используемых при медикаментозном лечении ревматических заболеваний. Согласно литературным данным, к 20 годам жизни каждый второй житель России болеет тем или иным ревматическим заболеванием, а к 65 годам этот показатель достигает 100%. По литературным данным, например, на Украине остеоартритом страдает 2,2 %, а ревматоидным артритом 0,4 % населения. Однако лекарственные препараты, применяемые сегодня для лечения ревматических заболеваний, обладают рядом серьезных побочных действий (осложнения со стороны органов желудочно-кишечного тракта). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) селективно действующего на ЦОГ-2 могут привести к усилению повышения свертываемости крови, а следовательно, и к увеличению риска развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Поэтому в последние годы фармацевты стараются разработать новые НПВС, которые сохраняя эффективность действия должны быть более безопасны. Исходя из вышесказанного, изыскание новых препаратов обладающих избирательными ингибирующими свойствами по отношению к ЦОГ-2 изоферменту является актуальным. Ելնելով գրականության տվյալներից նախագծվել են ցիկլոօքսիգենազայի երկու իզոֆերմենտների (ՑՕԳ-1 և ՑՕԳ-2) ինհիբիտորներ, հիմնված պոլիհիդրոքինոլինային համակարգի վրա: Նախատեսնվել է երեք շարքի` 7,8-դիհիդրո-7,7-դիմեթիլ-4-(4 մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)-2-արիլքինոլին-5-(1H,4H,6H)-ոնների, դրանց ռեգիոիզոմեր հանդիսացող 7,8-դիհիդրո-7,7-դիմեթիլ-4-(4-տեղակալված ֆենիլ)-2-(4-մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)արիլքինոլին-5-(1H,4H,6H)-ոնների ինչպես նաև 2-տեղակալված 7,7-դիմեթիլ-4-(4-մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)-5-օքսո-1,4,5,6,7,8-հեքսահիդրոքինոլին կարբոնաթթուների էսթերների շարքի միացությունների սինթեզ, որոնց մոլեկուլում, որպես պարտադիր պայման, անհրաժեշտ է ունենալ մեթիլսուլֆոնիլ խումբը: Նպատակային միացությունների ստացման համար օգտագործվել է դիհիդրոպիրիդինների սինթեզի Հանչի մոդիֆիկացված եղանակը: Այս դեպքում սինթեզն իրականացվել է ելնելով (E)-3-(4-տեղակալված ֆենիլ)-1-(4 մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)պրոպ-2-են-1-ոններից կամ դրանց ռեգիոիզոմեր (E)-1-(4-տեղակալված ֆենիլ)-1-(4 մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)պրոպ-2-են-1-ոններից: Նման մոտեցումը հնարավորություն է տվել նպատակային միացություններում մեթիլսուլֆոնիլային խումբը մտցնելու պոլիհիդրոխինոլինի 2- կամ 4-դիրքում գտնվող արոմատիկ օղակներ: Նշված խալկոնների սինթեզն իրականացվել է օքսոնով` համապատասխան մեթիլթիոտեղակալված միացությունների օքսիդացմամբ: 7,8-Դիհիդրո-7,7-դիմեթիլ-4-(4-մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)-2-արիլխինոլին-5-(1H,4H,6H)-ոնների և դրանց ռեգիոիզոմերների սինթեզն իրականացվել է վերոհիշյալ խալքոններ փոխազդեցության մեջ դնելով դիմեդոնի հետ` ամոնիումի ացետատի ներկայությամբ էթանոլի միջավայրում: Պարզվել է, որ էլեկտրոբացասական տեղալիչներ պարունակող խալկոնների դեպքում նպատակային պոլիհիդրոքինոլինների ելքերը համեմատաբար բարձր են: Նախատեսված միացությունների երրորդ շարքի սինթեզն իրականացվել է ելնելով դիմեդոնի, մի շարք դիկարբոնիլային միացությունների (ացետիլքացա- խաթթվի մեթիլ-, էթիլ-, բենզիլ և երրբութիլէսթերներ, մալոնաթթվի մոնոամիդի մեթիլէսթեր, 3-օքսոպենտանաթթվի մեթիլէսթեր, 4-մեթիլ-3-օքսոպենտանաթթվի մեթիլէսթեր և 3-օքսո-3-ֆենիլպրոպիոնաթթվի էթիլէսթեր) և 4-մեթանսուլֆո- նիլբենզալդեհիդի փոխազդեցությունից ամոնիումի ացետատի ներկայությամբ մեթանոլի միջավայրում: Այս ճանապարհով սինթեզված 2-տեղակալված 7,7- դիմեթիլ-4-(4-մեթիլսուլֆոնիլֆենիլ)-5-օքսո-1,4,5,6,7,8-հեքսահիդրոքինոլին-3- կարբոնաթթուների ալկիլ և արիլալկիլ էսթերների ելքերը կազմել են 54-96 %: Համեմատաբար ցածր ելքեր (54 %) ստացվել են, երբ որպես դիկարբոնիլային միացություններ օգտագործվել են 3-օքսոիզոհեպտանային և 3-օքսոհեպտանային թթուների մեթիլ էսթերները: Proceeding from literature data, two isoenzyme (COX-1 and COX-2) inhibitors of cyclooxygenase have been designed, based on polyhydroquinoline system. Three rows of 7,8-dihydro-7,7-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-arylquinolin-5-(1Н,4Н,6Н)-ones were intended, their regioisomeric 7,8-dihydro-7,7-dimethyl--4-(4-substituted phenyl)-2-(4-(methylsulfonylphenyl)arylquinolin-5(1H,4H,6H)-one, as well as 2-substituted 7,7-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-oxo1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline carbonic acid esters synthesised of kind of combinations, in their molecule, as a mandatory condition, it is necessary to have the methylsulfonyl group. To obtain targeted compounds the modified method of Hantzch’s dihydropyridin synthesis is used. In this case the synthesis was implemented based on (E)-3-(4- substituted phenyl)-1-(4- methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-one or their regioisomeric (E)-1-(4- substituted phenyl)-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ones. Such approach enables within targeted compounds to insert the methylsulfonyl group into the polyhydroquinoline 2- or 4-aromatic cycles. The Chalcon synthesis mentioned is implemented with oxo with oxidation of corresponding methylthio substituted compounds. 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-arylquinolin-5-(1H,4H.6H)-ones and their regioisomeric synthesis is implemented with interacting the above mentioned chalcons with dimedone by the presence of ammonium acetate within Ethanol media. It turned out that in case of chalcons containing electrononegative sudstitutiens, the yields of targeted polyhydroquinolines are comparatively higher. The third row synthesis of the planned compounds is implemented based on dimedone, a number of dicarbonyl compounds acetoacetic acid methyl, ethyl, benzyl and tert-butyl esters, amide of monomethyl malonic ester, 3-oxoheptanoic ethyl esters) and the interaction of 4-methylsulfonylbenzaldehyde at the presence of ammonium acetate within methamol media. In this way, the exits of the synthesized 2-substituted 7,7-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylic acid alkyl and arylalkyl esters are 54-96%. Comparatively low yields (54%) were obtained, when 3-oxoisoheptanoic and 3-oxoheptanoic methyl esters were used as dicarbonyl compounds. The structures of all synthesized compounds are verified by physico-chemical modern methods (IR, 1H NMR and mass-spectra). The depressing features of synthesized compounds against COX-1 and COX-2 have been investigated.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Պոլիհիդրոքինոլինների հիման վրա ՑՕԳ-2 իզոֆերմենտի սելեկտիվ արգելակիչների դիզայն և սինթեզ: Design and synthesis of COX-2- isoenzyme’s selective inhibitors based on polyhydroquinolines.
    Uncontrolled Keywords: Իման Սաբախի, Iman Sabakhi
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 19 Sep 2016 15:55
    Last Modified: 19 Sep 2016 15:55
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3447

    Actions (login required)

    View Item