Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

5,5-դիմեթիլբենզո [h] խինազոլինների սինթեզը և կենսաբանական հատկությունները

Նաջմեհ, Թորշիրզադ (2014) 5,5-դիմեթիլբենզո [h] խինազոլինների սինթեզը և կենսաբանական հատկությունները. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (391Kb) | Preview

    Abstract

    Бензохиназолиновые соединения по сравнению с хиназолиновыми являются малоизученными. Исследования, проведенные во второй половине прошлого столетия по разработке методов синтеза и изучению биологических свойств бензохиназолинов, содержащих различные функциональные группы, показали, что они проявляют интересные биологические свойства (антидепрессивная, транквилизирующая, противосудорожная, противоопухолевая, анальгетическая, противогрибковая активности). За последние годы выявлен ряд новых ингибиторов тимидилатсинтетазы среди производных бензо[f]- и бензо[g]хиназолинов, предварительные исследования которых свидетельствуют об их эффективности в качестве потенциальных противоопухолевых средств. Исследования, проведенные ранее в Институте тонкой органической химии им. А. Л. Мнджояна НАН РА в области бензо[h]хиназолинов, а также отдельные сообщения последних лет указывают на их эффективность в качестве потенциальных противоопухолевых и антидепрессивных средств. В связи с этим представляется актуальным продолжение поиска новых биологически активных соединений среди бензохиназолинов, в частности в ряду 5,5-дизамещенных бензо[h]хиназолинов. Разработка метода синтеза соответствующего аминоэфира дигидронафталинового ряда и его использование в синтезе тетра- и гексагидробензо[h]хиназолинов, содержащих различные заместители, а также изучение химических свойств и исследование их противоопухолевой, антимоноаминоксидазной и антибактериальной активностей в условиях эксперимента. Научная новизна. Впервые разработан метод синтеза 1амино-3,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-этилкарбоксилата (-аминоэфир). Установлено, что аминогруппа в вышеуказанном -аминоэфире имеет енаминный характер, вследствие чего в кислой среде гидролизуется в соответствующий кетоэфир. На основе последнего предложен метод синтеза новых производных бензо[g]индазолов. Выявлено, что при ацилировании –аминоэфира бензоилхлоридом, в зависимости от молярного соотноше- ния реагентов и продолжительности реакции, происходит образование соответствующего амида или бензоксазинового соединения. Предложены несколько методов синтеза ди-, тетра- и гексагидробензо[h]хиназолинов, содержащих различные заместители в положениях 2, 3 и 5. На базе 2-тиоксо- и 2-гидразинобензо[h]хиназолинов предложены методы синтеза гетероциклобензо[h]хиназолинов, в которых тиазолидиновый, тиазиновый и триазольный циклы конденсированы с бензо[h]хиназолиновым циклом в положениях a или b последнего. Среди синтезированных дигидронафталиновых и бензо[h]хиназолиновых соединений обнаружены соединения, обладающие противоопухолевыми, антимоноаминоксидазными и антибактериальными свойствами. Практическая ценность. Предложены препаративные методы синтеза ранее неизвестных 3,3-дизамещенных дигидронафталинов, ди-, тетра-гексагидробен- зо[h]хиназолинов. Среди синтезированных дигидронафталиновых и бензо[h]хиназолиновых соединений обнаружены вещества, обладающие антибактериальными, антимоноаминоксидазными и противоопухолевыми свойствами. Выявлены некоторые закономерности, которые в дальнейшем могут быть применены для прогноза биологической активности в ряду бензо[h]хиназолинов. Ատենախոսական աշխատանքը նվիրված է 5,5-դիմեթիլ բենզո[h]խինազոլինի նոր ածանցյալների սինթեզին և ստացված միացությունների կենսաբանական հատկությունների բացահայտմանը։ Խիտ ծծմբական թթվի միջավայրում 3,3- դիմեթիլ–2-ցիան-4-ֆենիլ բուտանաթթվի էթիլ էսթերի ցիկլման արդյունքում սինթեզվել է 1-ամինո-3,3-դիմեթիլ-3,4- դիհիդրոնավթալին-2-էթիլկարբօքսիլատ (β-ամինոէսթեր)։ Վերջինս սենյակային ջերմաստիճանում աղաթթվի ներկայությամբ հիդրոլիզվում է β-կետո էսթերի, որի կոնդենսմամբ հիդրազինոմիացությունների հետ ստացվել են բենզո [g]ինդազոլ -3-ոլեր ։ β-Կետոէսթերը ԴՄՍ Օ-ի միջավայրում նատրիումի քլորիդի ներկայությամբ ենթարկվում է դեէթօքսիկ արբոնիլացման առաջ ացնելով 3,3-դիմեթիլ -3,4-դիհիդրոնավթալին -1(2H)-ո ն ։ Պարզվել է որ սառցային քաց ախաթթվի միջավայրում կետոնի բրոմացումը բերում է 2-բրոմ -3,3-դիմեթիլ -3,4- դիհիդրոնավթալին -1(2H)-ոնի , այն դեպքում երբ բացարձակ եթերի միջավայրում է կվիմոլային քանակների օգտագործման դեպքում ստացվում է մոնո և դիբրոմկետոնների խառնուրդ։ Եթերի միջավայրում կրկնակի քանակի բրոմի օգտագործման դեպքում բարձր ելքով ստացվում է 2,2-դիբրոմ-3,3-դիմեթիլ-3,4-դիհիդրոնավթալին -1(2H)-ոն ։ Ուսումնասիրվել է β-ամինոէսթերի փոխազդեցությունը կարբոնաթթուների քլորանհիդրիդների հետ։ Համարժեք քանակի բենզոական , պ-բրոմբենզոական, 2,4-դիքլորբենզոական և ֆենիլքացախաթթվի քլորանհիդրիդների օգտագործման դեպքերում ստացվում են մոնոացիլացված ածանցյալներ։ Եթե ռեակցիայում օգտագործվում է բենզոական թթուների քլորանհիդրիդների ավելցուկ և ռեակցիայի տևողությունն ավելացվում է մինչև 25 ժամ , ապա ամիդների փոխարեն ստացվում են 2-տեղակալված 5,5-դիմեթիլ-5,6-դիհիդրո-4Н-նավթո [1,2-d][1,3]օքսազին-4-ոններ ։ β-Ամինոէսթերը ռեակցիայի մեջ է դրվել ֆենիլ-քլորֆորմիատի հետ բենզոլի միջավայրում, ինչը բերել է կարբամատային միացության առաջացմանը, որը երկրորդային ամինների հետ կոնդենսելիս առաջացնում է եռտեղակալված միզանյութեր։ The thesis is devoted to the synthesis of new derivatives of 5,5-dimethylbenzyl[h]quinazoline and study of biological properties of the obtained compounds. As a result of the cyclization of ethyl 2-cyano-3,3-dimethyl-4-phenylbutanoate in a medium conc. sulfuric acid 1-amino-3,3-dimethyl-3,4-dihydronaphthalene-2-ethylcarboxylate (β-aminoester) was synthesized. The latter in the presence of hydrochloric acid at room temperature was hydrolyzed to β-ketoester and during it’s condensation with hydrazinocompounds benzo[g]indazol-3-oles were obtained. β-Ketoester in DMSO in the presence of sodium chloride to exposed deethoxykarbonylation form 3,3-dimethyl-3,4 dihydronaphthalen-1(2H)-one. It is found out that bromination of a ketone in glacial acetic acid results to the formation of 2-bromo-3,3- dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one, in case of absolute ether environment while using equimolar quantities of reagents, a mixture of mono- and dibromoketones was produced. As a result of using the double amount of bromine 2,2-dibromo-3,3-dimethyl-3,4- dihydronaphthalen-1(2H)-one was obtained in high yield in ether. The interaction between β-aminoester carboxylic and acid chlorides is studied. In case of using equimolar quantities chloroanhydrides of benzoic, p-bromobenzoic, 2,4-dichlorobenzoic and phenylacetic acid monoacylated derivatives were obtained. If the excess benzoyl chlorides are used in the reaction and the duration of interaction is prolonged until 25 hours, then instead of the amide 2-substituted 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-naphtho[1,2-d][1,3]oxazin-4-ones were obtained. In benzene environment β-aminoester was put in the reaction with chlorophenylformate, which resulted to formation of carbamate compound, which by condensation with secondary amines formed trisubstituted urea. On the basis of carbamate synthesis method of 3-substituted 5,5-dimethyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline-2,4(1H,3H)-diones was developed. The method is based on the interaction carbamate with primary amines, which resulted in the preparation of 1,3-disubstituted urea without isolation from the reaction medium subjected to cyclization in an alkaline medium. An alternative method of synthesis of 2,4-dioxobenzo[h]quinazolines, which is based on the interaction of β-aminoester with m-chlorophenylisocyanate, and depending on the reaction conditions, can synthesize a single-stage 3-(3-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline- 2,4(1H,3H)-dione, or to provide the resulting urea intermediate and subsequently expose it to the cyclization in an alkaline medium. Some convertings of 3-aminoquinazoline are studied, in particular by reaction with chloroanhydride of benzoic acid benzamide was obtained, with aldehydes and acetone -Schiff bases, and with isothiocyanates thiourea was obtained. To obtain ureidoderivatives benzo[h]quinazoline series 3-aminecompound condensation with chloromethyl- and chlorophenylformate transferred to methyl- and phenylcarbamate. It is revealed that methylcarbamate ethanol at boiling temperature is not reacted with amines, while in these conditions phenylcarbamate is reacted with ammonia, primary and secondary amines forming a mono-, di- and trisubstituted ureas.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: 5,5-դիմեթիլբենզո [h] խինազոլինների սինթեզը և կենսաբանական հատկությունները: Synthesis and biological properties of 5,5- dimethylbenzo [h] quinazolines.
    Uncontrolled Keywords: Նաջմեհ Թորշիրզադ, Najmeh Torshirzad
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 22 Sep 2016 15:02
    Last Modified: 01 Nov 2016 10:29
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3458

    Actions (login required)

    View Item