Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Հետազոտություններ համակցված պիրիդինների բնագավառում՝ կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ հայտնաբերելու նպատակով

Սիրականյան, Սամվել Նապոլեոնի (2015) Հետազոտություններ համակցված պիրիդինների բնագավառում՝ կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ հայտնաբերելու նպատակով. Doctor of Sciences thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (674Kb) | Preview

    Abstract

    Одними из самых главных вызовов, возникших в 21–ом веке перед человечеством, являются появление все новых и новых неизлечимых болезней и мутация уже известных. Создание новых оригинальных лекарственных веществ может быть реализовано в результате совмещения фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук. Среди известных биологически активных органических соединений свою высокую нишу занимают производные конденсированных пиридинов, на долю которых приходится свыше 10 % наиболее регулярно применяемых медицинских препаратов. Поэтому поиск физиологически активных веществ, содержащих в качестве фрагмента пиридиновый цикл, является весьма актуальной задачей. Большинство известных и широко применяемых лекарственных средств являются не натуральными веществами. Следовательно, химические методы их синтеза, а также разработка и оптимизация препаративных методов получения функциональных производных различных гетеро- циклических структур представляется актуальной задачей. Данная диссертационная работа посвящена синтезу поликонденсированных гетероциклических систем на основе алицикло- и гетероцикло[c]пиридинов, аннелированных с фурановым, тиофеновым и другими циклами. Аннелированные соединения по химическим и биологическим свойствам, геометрии, распределению электронной плотности значительно отличаются от изолированных циклов. Это ставит дополни- тельные задачи перед исследователями, решение которых внесет значительный вклад в развитие теоретической органической химии. С другой стороны, объединение в одной молекуле фрагментов, каждый из которых несет в себе комплекс определенных полезных свойств, в ряде случаев приводит к проявлению у полициклических соединений новых, трудно прогнозируемых видов активности. А это, в свою очередь, от- крывает широкие возможности для получения новых лекарственных препаратов. Необходимо отметить, что и среди природных биологически активных веществ многоядерные гетероциклы занимают особое место. Настоящая работа является частью систематических исследований в области синтеза производных новых классов поликонденсированных гетероциклических сис- тем с разными сочетаниями π-дефицитных и π-избыточных гетероциклов, проводимых под руководством член-корр. НАН РА, д.х.н., профессора А. С. Норавяна в лаборатории “Синтеза психотропных соединений” Института тонкой органической химии им. А.Л. Мнджояна (ИТОХ) Научно-технологического центра органической и фармацевтической химии Национальной Академии Наук Республики Армения (НТЦ ОФХ НАН РА). Изыскание новых биологически активных веществ в ряду аннелированных пиридинов. В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие основные задачи: разработка, усовершенствование, оптимизация и модификация известных препаративных методов синтеза циклопента[c]пиридинов, 2,3,5,6,7,8-гексагидроизохинолинов, 5,6,7,8 тетрагидропирано(тиопирано)[3,4-c]пиридинов, 2,7-нафтиридинов и новых аннелированных гетероциклических систем на их основе; поиск и предложение новых более удобных путей синтеза вышеуказанных конденсированных соединений; исследование физико-химических, химических и биологических свойств синтезированных веществ; изучение связи между строением по- лученных соединений и их биологической активностью для установления определенных закономерностей, позволяющих осуществить целенаправленный синтез, который может стать основой для создания новых медицинских препаратов; обобщение результататов проведенных исследований, разрабока и предложение новых перспективных научных направлений в области аннелированных алицикло- и гетероцикло[c]пиридинов. Աշխատանքի համար ելանյութ են հանդիսացել 3(6)-օքսոպիրիդիները, որոնց սինթեզն իրականացվել է ալիցիկլիկ և հետերոցիկլիկ կետոնների ենամինների ացիլացումից ստացված β-դիկետոնների և ցիանացետամիդի կոնդենսումից: Ի տարբերություն վերոհիշյալների, 3-օքսո-2,7-նաֆթիրիդինների սինթեզն այս եղա- նակով չի հաջողվել իրականացնել: Վերջիններս սինթեզվել են N-ալկիլերկ-(β-կարբէթօքսիէթիլ)ամիններից ստացված 1-ալկիլ-4-հիդրօքսի-3-էթօքսկարբոնիլ-տետրահիդրոպիրիդինի Na-ական աղի ու ցիանացետամիդի փոխազդեցությամբ: 3,3-Դիմեթիլ-8-բուտիլպիրանո[3,4-c]պիրիդին-6-ոնի սինթեզի ընթացքում ռեակցիայի արգասիքներում առաջին անգամ հայտնաբերվել է 1,1-դի-մեթիլպիրանո[3,4-c]պիրիդին-6-ոնը, որն էլ վկայում է այն մասին, որ 2,2-դիմեթիլտետրահիդրոպիրան-4-ոնի մորֆոլինային ենամինն ացիլվում է ինչպես 5-րդ, այնպես էլ 3-րդ ածխածնի ատոմի մոտ: Պարզվել է, որ ի տարբերություն 1-ամինո-2-էթօքսիկարբոնիլթիենո[2,3-b]-պիրիդինների, 1-ամինո-2-էթօքսիկարբոնիլֆուրո[2,3-b]պիրիդինների սինթեզի ռեակցիան շատ զգայուն է խոնավության նկատմամբ: Այն հաջողվել է իրականացնել միայն գերբացարձակ միջավայրում: Նկատվել է, որ օքսոացետամիդների ցիկլումը ֆուրո[2,3-b]պիրիդինների ընթանում է ոչ միանշանակ: Այս ռեակցիայի հետազոտության ժամանակ, համակցըված պիրիդինների շարքում առաջին անգամ հայտնաբերվել է Սմայլսի վերախըմբավորման տիպի նոր վերախմբավորում՝ ամինոածանցյալների առաջաց- մամբ: Ելնելով դրանից առաջարկվել են կենսաբանական տեսանկյունից հետաքըրքրություն ներկայացնող պիրազոլո[3,4-b]պիրիդինների և ամինոածանցյալների ստացման նոր եղանակներ: Ֆուրանային(թիոֆենային) օղակում միաժամանակ երկու ֆունկցիոնալ խմբերի առկայությունն, ինչպես նաև վերջիններիս հետագա ֆունկցիոնալացումը թույլ է տվել իրականացնել մի շարք ցիկլման ռեակցիաներ: Սինթեզվել են ֆուրո(թիենո)[3,2-d]պիրիմիդինների ինչպես 7(8)-ամինո-, այնպես էլ N- և S-ալկիլածանցյալների շարքեր: Համակցված պենտացիկլիկ տրիազոլո[4,3-c]պիրիմիդիններում Դիմրոտի վե- րախմբավորումն ընթացել է վերջինիս համար ոչ բնորոշ թթվային միջավայրում: Նկատվել է, որ ԴՄՍՕ-ի լուծույթում տետրազոլո[1,5-c]պիրիմիդինները գտնըվում են ազիդային և տետրազոլային իզոմեր ձևերի խառնուրդի տեսքով` 2 : 3 հա- րաբերությամբ: Ռենտգեն-կառուցվածքային անալիզի մեթոդով ցույց է տրվել, որ բյուրեղական վիճակում վերջիններս գտնվում են տետրազոլային ձևում: As initial compounds for the work 3(6)-oxopyridines were used, synthesis of which was carried out by condensation of β-diketones, obtained from the acylation of enamines of alicyclic and heterocyclic ketones, with cyanoacetamide. On the contrary of aforementioned compounds, the synthesis of 3-oxo-2,7-naphthyridines in this manner is failed to implement. The latter were synthesized by the interaction of sodium salts of 1-alkyl-4-hydroxy-3-ethoxycarbonyltetrahyropyridine, derived from N-alkyl-di-(β-carbethoxyethyl)amines, with cyanoacetamide. During the synthesis of 3,3-dimethyl-8-butylpyrano[3,4-c]piridin-6-one for the first time the 1,1-dimethylpyrano[3,4-c]pyridin-6-one has been detected among the reaction products, which evidences that the morpholinic enamine of 2,2-dimethyltetrahydropyran-4-one is acylated both at the 5-th and 3-rd carbon atoms. It was ascertained that, on the contrary of 1-amino-2-ethoxycarbonylthieno[2,3-b]pyridines the synthesis reaction of 1-amino-2-ethoxycarbonylfuro[2,3-b]pyridines is very sensitive to humidity. It succeeded in realizing only in a super absolute medium. It has been found out, that cyclization of oxoacetamides into furo[2,3-b]pyridines does not proceed in an unambiguous manner. During the investigation of this reaction in the series of condensed pyridines for the first time a new Smiles type rearrangement has been discovered with formation of amino derivatives. Based on the latter, new methods for the synthesis of interesting from a biological point of view pyrazolo[3,4-b]pyridines and amino derivatives have been proposed. The simultaneous presence of two functional groups in the furan(thiophene) ring, as well as the subsequent functionalization of the latter has provided the possibility for the realization of a number of cyclization reactions. The series of 7(8)-amino- as well as N- and S-alkylated derivatives of furo(thieno)[3,2-d]pyrimidines have been synthesized. The Dimroth rearrangement in condensed pentacyclic triazolo[4,3-c]pyridines proceeds in an acidic medium which is not characteristic for it. It has been observed that, the tetrazolo[1,5-c]pyrimidines in DMSO solution are found as a mixture of azido and tetrazolo isomer forms in a ratio of 2 : 3. It has been shown by the method of X-ray structural analysis that the latter, in crystalline state, exist in the tetrazolo form. By using the significantly different reactivity of the two chlorine atoms in 1,3-dichloro- 2,7-naphthyridines the series of mono-, as well as di-amino-substituted derivatives were obtained. During the synthesis of some di-amino derivatives a new rearrangement was discovered and thoroughly investigation revealed that it occurs with destruction of piperidine ring. It was observed that this new reaction takes place only in case when the first position of the 2,7-naphthyridine ring is substituted by a cyclic amine and the third position substituting by a primary amine, the boiling temperature of which must be not lower than 145°C. This rearrangement besides the theoretical significance has a great practical value due to being a new method of synthesis of 1-oxo-2,7-naphthyridines, which are very promising from a biological point of view.

    Item Type: Thesis (Doctor of Sciences)
    Additional Information: Հետազոտություններ համակցված պիրիդինների բնագավառում՝ կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ հայտնաբերելու նպատակով: Studies in the field of annelated pyridines with the aim of discovering biologically active compounds.
    Uncontrolled Keywords: Սիրականյան Սամվել Նապոլեոնի, Sirakanyan Samvel Napoleon
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 23 Sep 2016 16:13
    Last Modified: 26 Sep 2016 09:30
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3470

    Actions (login required)

    View Item