Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

α,β-դեհիդրոպեպտիդների դիալկիլամինոալկիլամիդների սինթեզ ու հակախոլինէսթերազային հատկությունների ուսումնասիրություն

Հալեբյան, Զարուհի Ղուկասի (2015) α,β-դեհիդրոպեպտիդների դիալկիլամինոալկիլամիդների սինթեզ ու հակախոլինէսթերազային հատկությունների ուսումնասիրություն. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (454Kb) | Preview

    Abstract

    Одной из важнейших задач биоорганической химии является изыскание новых веществ, обладающих биологической активностью, с целью создания лекарственных препаратов. Болезнь Альцгеймера (БА) является одним из наиболее распространенных видов старческих деменций. По данным ВОЗ в мире на 2006 г. насчитывалось около 26 млн. пациентов с БА и ожидается четырехкратное увеличение этого показателя к 2050 г. Холинергическая теория БА основана на факте дефицита ацетилхолина в мозгу больного, что связано с повышением уровня активности холинэстераз в организме. Установлено, что поведение ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БуХЭ) меняется в течении продвижения БА. При тяжелых стадиях болезни активность АХЭ снижается до 10-14 % от нормального значения, а уровень активности БуХЭ повышается на 40-90 %. Кроме того, предполагается, что БуХЭ участвует в процессе образования амилоидных (синильных) бляшек, которые являются характерными признаками БА. В связи с этим поиск новых антихолинэстеразных соединений проявляющих специфичность, особеннно по отношению к БуХЭ, представляется весьма актуальной задачей. Разработка методов синтеза диалкиламиноалкиламидов N-замещенных дегидроаминокислот и пептидов, исследование антихолинэстеразных свойств синтезированных соединений. Осуществлен синтез новых диалкиламиноалкиламидов N-замещенных производных как ,-дегидровалина, так и дипептидов, содержащих остатки ,-дегидроаминокислот (валина, фенилаланина, тирозина). Уставлено, что синтезированные как диалкиламиноалкиламиды, так и их четвертичные аммониевые производные обладают антихолинэстеразными свойствами и проявляют специфичность по отношению к БуХЭ. Найдены некоторые закономерности связи между химической структурой и антихолинэстеразными свойствами диалкиламиноалкиламидов N-замещенных производных дегидровалина и пептидов. На ряде примеров установлены способы взаимодействия синтезированных соединений как с АХЭ, так и с БуХЭ. Установлено также, что синтезированные аминоамиды и их четвертичные аммониевые аналоги проявляют умеренную антибактериальную активность. Практическая ценность. На основе N-замещенных дипептидов, содержащих в N-конце остаток ,-дегидровалина, разработан доступный метод синтеза ненасы- щенных 5(4H)-оксазолонов, которые являются удобными исходными веществами для синтеза диалкиламиноалкиламидов N-замещенных ,-дегидропептидов. Показана применимость 1-(о нитрофенилсульфонилокси)бензотриазола для синтеза диалкилами- ноалкиламидов N-бензоил-,-дегидродипептидов, содержащих в C-конце остаток валина. В ходе исследований антихолинэстеразных свойств синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие высокую специфичность по отношению к БуХЭ. Предложен способ индексации структурных изменений третичной аминогруппы в аминоамидах, который может найти применение при оценки влияния кватернизации на проявление антихолинэстеразных свойств веществ. Ատենախոսությունը նվիրված է N-տեղակալված , դեհիդրովալինների և ,-դեհիդրոպեպտիդների դիալկիլամինոալկիլամիդների սինթեզի եղանակների մշակմանն ու ստացված միացությունների հակախոլինէսթերազային հատկությունների ուսումնասիրմանը: Նպատակային միացությունների սինթեզն հիմնականում իրականացվել է ազլակտոնային եղանակով: N-Արոիլ-,-դեհիդրովալինի դիալկիլամինոալկիլամիդների սինթեզի համար որպես ելանյութ օգտագործվել են 2-արիլ-4-իզոպրոպիլիդեն-5(4H)-օքսազոլոնները: Հետազոտվել են ,-դեհիդրոպեպտիդներից չհագեցած 5(4H)-օքսազոլոնների ստացման եղանակները` համապատասխան պեպտիդների և ալդեհիդների փոխազդեցությամբ, քացախաթթվի կամ էթանոլի միջավայրում, ցինկի, նատրիումի կամ կոբալտի ացետատների ներկայությամբ` փոփոխելով նաև ռեակցիայի իրականացման ջերմաստիճանը (սենյակային ջերմաստիճան կամ 50-60 0C): ,-Դեհիդրովալինի մնացորդ պարունակող դիպեպտիդի ազլակտոնացման լավագույն արդյունք գրանցվել է էթանոլի միջավայրում, ցինկի ացետատի ներկայությամբ, սենյակային պայմաններում: Պարզվել է, որ N-բենզոիլդեհիդրովալիլգլիցինի փոխազդեցությունը էլեկտրոնոակցեպտոր խմբեր պարունակող բենզալդեհիդների հետ ավելի լավ ելքերով է ընթանում, քան բենզալդեհիդի կամ պ-մեթօքսիբենզալդեհիդի հետ: Պարզվել է նաև, որ ,-դեհիդրոֆենիլալանինի կամ ,-դեհիդրոթիրոզինի մնացորդ պարունակող պեպտիդների ազլակտոնա- ցումն ընթանում է N-ծայրային պեպտիդային կապի մասնակի ճեղքմամբ: Սինթեզված 5(4H)-օքսազոլոնները փոխազդեցության մեջ են դրվել դիալկիլամինոալկիլամինների հետ, որի արդյունքում ստացվել են N-տեղակալված ,-դեհիդրոդիպեպտիդների ամիդները: Վերջիններս փոխարկվել են չորրորդային ամոնիումային աղերի: Ամինաթթվային մնացորդի դերը միացությունների հակախոլինէսթերազային հատկությունների ցուցաբերման հարցում պարզելու համար սինթեզվել են նաև N-բենզոիլ-,-դեհիդրոֆենիլալանիլ-D,L-վալինի դիմեթիլամինոէթիլ- և դիմեթիլամինոպրոպիլամիդները: Վերջիններիս սինթեզն իրականացվել է ակտիվացված էսթերների եղանակով, որպես վերաէսթերացնող ռեագենտ կիրառելով 1- (o-նիտրոֆենիլսուլֆոնիլօքսի)բենզոտրիազոլը: Ռեակցիան իրականացվել է սենյակային ջերմաստիճանում, ացետոնիտրիլի միջավայրում: Պեպտիդի օքսիբենզոտրիազոլային էսթերն, առանց ռեակցիոն միջավայրից անջատելու, փոխազդեցության մեջ է դրվել դիմեթիլամինոէթիլ և դիմեթիլամինոպրոպիլամինների հետ: Ստացված ամիդները վերածվել են չորրորդային ամոնիումային աղերի: The thesis is devoted to investigation of the methods for the synthesis of dialkylaminoalkyl amides of N-substituted ,-dehydrovalines and ,-dehydropeptides and studies of the anticholinesterase properties of the synthesized compounds. The synthesis of the target compounds was mainly fulfilled by the method of azlactones. Dialkylaminoalkyl amides of N-aryl-,-dehydrovalines were synthesized using 2-aryl-4-isopropyliden-5(4H)-oxazolones as starting compounds. We have investigated the methods for the synthesis of unsaturated 5(4H)- oxazolones from ,-dehydropeptides by the interaction of the appropriate peptides with aldehydes in acetic anhydride or ethanol in the presence of zinc, sodium or cobalt acetates, the temperature of the reaction being modified (room temperature or 50-60 0C). The best result for azlactonization of dipeptides which contain ,- dehydrovaline residue is noted in ethanol in the presence of zinc acetate at room temperature. It was determined that the interaction of N-benzoyldehydrovalylglycine and benzaldehydes containing electron acceptor groups proceeded better in comparison with benzaldehyde or p-methoxyaldehyde. It was also determined that azlactonization of peptides containing ,-dehydrophenylalanine or ,-dehydrotyrosine residues proceeded with partial disruption of N-terminal peptide bond. Synthesized 5(4H)-oxazolones were in interaction with dialkylaminoalkylamines and as a result amides of N-substituted ,-dehydrodipeptides were formed. These compounds were converted to quaternary ammonium salts. We also synthesized dimethylaminoethyl and dimethylaminopropyl amides of N-benzoic-,-dehydrovalyl-D,L-valine for understanding the effect of amino acid residue on anticholinesterase properties. These compounds were synthesized by the method of active esters by using 1-(o-nitrophenylsulfonyloxy)benzotriazole as a reesterification reagent. The reaction was conducted at room temperature in acetonitrile. The resulting peptide active ester without isolation was reacted with dimethylaminoethyl and dimethylaminopropyl amines, affording amides that were converted to quaternary ammonium salts.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: α,β-դեհիդրոպեպտիդների դիալկիլամինոալկիլամիդների սինթեզ ու հակախոլինէսթերազային հատկությունների ուսումնասիրություն: Synthesis and study of anticholinesterase properties of dialkylaminoalkyl amides of α,β-dehydrodipeptides.
    Uncontrolled Keywords: Հալեբյան Զարուհի Ղուկասի, Halebyan Zaruhi Ghukas
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 23 Sep 2016 16:33
    Last Modified: 26 Sep 2016 10:58
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3473

    Actions (login required)

    View Item