Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

CoIII իոնի լիցքավորված քիրալային օկտաէդրիկ կոմպլեքսներն՝ որպես նոր տեսակի կենսամիմետիկ կատալիզատորներ, կարևոր ֆարմակոֆոր միացությունների ասիմետրիկ սինթեզի համար

Մկրտչյան, Աննա Ֆելիքսի (2012) CoIII իոնի լիցքավորված քիրալային օկտաէդրիկ կոմպլեքսներն՝ որպես նոր տեսակի կենսամիմետիկ կատալիզատորներ, կարևոր ֆարմակոֆոր միացությունների ասիմետրիկ սինթեզի համար. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ « Հայենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img] PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (692Kb)

    Abstract

    Одной из важнейших задач современной биотехнологии и биоорганической химии является получение хиральных энантиомерно обогащенных биоактивных соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета. По мере развития экспериментальной и клинической фармакологии, накоплены многочисленные данные о различной роли (S)- и (R)-энантиомеров, широко используемых в практике хиральных лекарств. Как правило, фармакологическая активность таких препапратов в основном связана с действием одного из энантиомеров. В терапевтической практике известны многочисленные примеры использования рацемических препаратов, приводящих к трагическим последствиям. В настоящее время в фарминдустрии отмечается явная тенденция к развитию хиральных лекарственных средств и за последние 6 лет наблюдалось увеличение применения энантиомерно чистых лекарств примерно на 20%. Хиральные лекарства составляют 1/3 всех известных лекарственных препаратов, а ежегодный мировой обьем их продаж превышает 100 млрд долларов США. Все вышеуказанное подтверждает актуальность поиска новых методов синтеза оптически чистых биологически активных соединений, в ряду которых основное место занимает асимметрический синтез. Одной из нерешенных задач на сегодня является осуществление асимметрического синтеза из прохирального предшественника точно так же, как это делают ферменты на биологическом уровне. Следовательно, получение новых эффективных биомиметических катализаторов и осуществление асимметрического синтеза хиральных фармакофорных соединений является актуальной и современной задачей. Цель и задачи исследования. Целью данной работы являлась разработка концептуально новых хиральных биомиметических катализаторов, представляющих собой ионные пары хирального металлокомплекса и неорганического аниона или катиона и их тестирование в разных модельных реакциях асимметрического образовании связи С-С. Для достижения цели в рамках диссертационной работы предусматривалось осуществление следующих научных исследований: си нтезировать новые модифицированные бис-салицилиденовые октаэдрические анионные комплексы иона CoIII с содержанием в качестве лиганда оснований Шиффа разных белковых и небелковых аминокислот (AllylGly, AllylAla, iso-Val, Imidazol-1-yl-Ala) и производных салицилового альдегида (3-OMeSal, 3-allylSal, 5-PhSal), а в качестве противоиона - ахиральных катионов (Na+, Li+, Mg2+); си нтезировать новые модифицированные бис-салицилиденовые октаэдрические катионные комплексы иона CoIII с содержанием в качестве лиганда оснований Шиффа хирального циклогександиамина и производных салицилового альдегида (3-OMeSal, 3-allylSal), а в качестве противоиона - ахиральных анионов (CI-, HCO3 -, F-, BF4-); исследовать синтезированные металлокомплексы анионной и катионной природы в качестве хиральных биомиметических катализаторов в реакциях генерирования связи С-С, в частности, в реакциях триметилсилилцианирование альдегидов, Дарзана, Мукаямы и присоединения по Михаэлю. Հանգուցային բառեր՝ ասիմետրիկ կատալիզ, մետաղակոմպլեքս, ստերեոսելեկտվություն, քիրալային օկտաէդրիկ կոմպլեքսներ, Բրենստեդի և Լյուիսի թթուներ: Ատենախոսական աշխատանքի հետազոտության հիմնական առարկա են հանդիսանում կատիոնային և անիոնային բնույթի կենսամիմետիկ քիրալային կոբալտային կատալիզատորները, որոնց կառուցման հիմք են հանդիսացել պիրիդօքսալֆոսֆատ կախյալ (ՊՖ) ֆերմենտները: Աշխատանքի շրջանակներում հետազոտվել է դրանց կատալիտիկ ակտիվությունը C-C կապի առաջացման ասիմետրիկ մոդելային ռեակցիաներում: Ատենախոսական աշխատանքը կազմված է երկու մասից, որոնցից առաջինը նվիրված է նատրիումի բիս-[N-սալիցիլիդենամինաացիդատ] (III) կոբալտատ անիոնային բնույթի մետաղակոմպլեքսի ու նրա ածանցյալների սինթեզին և դրանց կատալիտիկ ակտիվության փորձարկմանը C-C կապի առաջացման ասիմետրիկ մոդելային ռեակցիաներում: Սինթեզված CoIII իոնի օկտաէդրիկ կոմպլեքսները կազմված են սալիցիլալդեհիդի (կամ տեղակալված սալիցիլալդեհիդի) և ոչ սպիտակուցային (կամ սպիտակուցային) ամինաթթվի Շիֆի հիմքերից և CC կապի առաջացման ռեակցիաներում իրենց դրսևորում են որպես Լյուսի թթուներ: Մասնավորապես, այս կոմպլեքսներն արդյունավետ և ստերեոուղղորդված կերպով կատալիզում են բենզալդեհիդի տրիմեթիլսիլիլցիանացման և Միքայելի միացման ռեակցիաները` ապահովելով բարձր քիմիական ելքեր (մինչև 100%): Նշված կատալիտիկ համակարգերը ապահովում են 28% ստերեոսելեկտիվություն բենզալդեհիդի տրիմեթիլսիլիլցիանացման ռեակցիայում և 42%` ցիկլոհեքսենոնին մալոնաթթվի էթիլ էսթերի միացման ռեակցիայում:Սինթեզված մետաղակոմպլեքսային կատալիզատորներում ստերեոդիֆերենցիան ապահովում է քիրալային անիոնը, իսկ աքիրալային կատիոնը, որը գտնվում է արտաքին մակերեսին, աշխատում է որպես արդյունավետ Լյուիսի թթու և ակտիվացնում է նուկլեոֆիլը: Ատենախոսական աշխատանքի երկրորդ հատվածը նվիրված է բիս [(((1R,2R)-2ամինացիկլոհեքսիլ)իմինամեթիլ)ֆենոլատո]Co(III) հիդրո-կարբոնատ կատիոնային բնույթի մետաղակոմպլեքսի ու նրա ածանցյալների սինթեզին և դրանց կատալիտիկ ակտիվության փորձարկմանը C-C կապի առաջացման ասիմետրիկ մոդելային ռեակցիաներում: Ստացված CoIII իոնի օկտաէդրիկ կոմպլեքսները կազմված են սալիցիլալդեհիդի (կամ տեղակալված սալիցիլալդեհիդի) և քիրալային ցիկլոհեքսանդիամինի Շիֆի հիմքերից: Դրանք հանդիսանում են Բրենստեդի թթուներ և կարող են կատալիզել C-C կապի առաջացման ասիմետրիկ ռեակցիաները: թեզիսի տեսքով: The main objects of the thesis are biomimetic chiral cobalt catalysts of anionic and cationic nature. As the basis for creation of such a system became pyridoxalphosphate-dependent (PPh) enzymes. Within the framework of the work their catalytic activity in model reactions of asymmetric formation of C-C bonds was studied. The thesis consists of two parts; the first one is devoted to the synthesis of sodium bis-[N salicylideneaminoacidato]cobaltates (III) (or derivative)– metal complexes of anionic nature and their testing in model reactions of asymmetric formation of the C-C bond. The synthesized cobalt octahedral complexes containing interperpendicular Schiff’s bases of salicyl (and substituted salicyl) aldehyde with non-proteinogenic and proteinogenic amino acid are Lewis-type acids and catalyze the asymmetric reaction of the C-C bond formation. These complexes efficiently and stereo-directed catalyze the reactions of benzaldehyde trimethylsilylcyanidation, as well as the Michael reaction providing a quantitative yield at that (up to 100%). These catalytic systems provide on average 28% of stereoselectivity in the reaction of benzaldehyde trimethylsilylcyanidation, 42% of stereoselectivity in the reaction of malonic ester addition to cyclohexanone. In the synthesized metal complex-catalysts the chiral anion performs stereodifferentiation, and the achiral cation on the external sphere of the complex acts as an effective Lewis acid and activates the nucleophilic substrate. The second part of the thesis is devoted to the synthesis of carbonate bis-[6- (1R,2R)-2 aminocyclohexyl)iminomethyl)phenolate]Co(III) complexes (or derivative) of cationic nature and their testing in model reactions of asymmetric formation of the C-C bond. The obtained cobalt octahedral complexes containing interperpendicular Schiff’s bases of salicyl (and substituted salicyl) aldehyde with cyclohexandiamine are Brensted acids and can catalyze the asymmetric reaction of the C-C bond formation. Brensted acids of a new type obtained on the basis of chiral metal complex cations with anion on the external sphere efficiently and stereo-directed catalyze the reaction of aldehydes trimethylsilyl cyanidation, the Michael reaction almost always providing high chemical yield at that ( up to 100%) and reaching 30% of stereoselectivity in the reaction of trimethylsilylcianide with benzaldehyde, 26% in the Michael addition of malonic ester to cyclohaxanone and 52% in the Michael addition of ethyl-malonic ester to the achiral dehydroalanine substrate. Thus, based on one and the same chiral metal complex it is possible to obtain multi-purpose catalytic systems that can be used in various asymmetric reactions of the C-C bond formation that require Brensted and Lewis acid catalyses as well as Lewis base catalysis. The obtained biomimetic catalysts of a new type after further modifications can find practical appliction in preparative production of β-amino alcohols, α-amino acids and other biologically active compounds. In a number of cases the developed reactions can become key ones in the technology for production of some drug substances.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: CoIII իոնի լիցքավորված քիրալային օկտաէդրիկ կոմպլեքսներն՝ որպես նոր տեսակի կենսամիմետիկ կատալիզատորներ, կարևոր ֆարմակոֆոր միացությունների: Сhiral octahedral charged complexes of СоШ as a new type of biomimetic catalysts for the asymmetric synthesis of important pharmacophore compounds.
    Uncontrolled Keywords: Մկրտչյան Աննա Ֆելիքսի, Mkrtchyan Anna
    Subjects: Biology
    Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 24 Sep 2016 11:46
    Last Modified: 24 Sep 2016 11:46
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3479

    Actions (login required)

    View Item