Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

ֆտոր պարունակող նոր քիրալային օժանդակ ռեագենտների և դրանց ամինաթթվային կոմպլեքսների սինթեզն ու հետազոտումը α-ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում

Դադայան , Անի Սլավիկի (2011) ֆտոր պարունակող նոր քիրալային օժանդակ ռեագենտների և դրանց ամինաթթվային կոմպլեքսների սինթեզն ու հետազոտումը α-ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ «Հայկենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img] PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (518Kb)

    Abstract

    Անհրաժեշտ բացարձակ կոնֆիգուրացիայով կենսաբանորեն և դեղաբանորեն ակտիվ քիրալային միացությունների նպատակաուղղված ասիմետրիկ սինթեզը համարվում է ժամանակակից կենսատեխնոլոգիայի և կենսաօրգանական քիմիայի կարևորագույն ուղղություններից մեկը: Այդպիսի միացությունների շարքում առանձնահատուկ նշանակություն են ձեռք բերել բժշկության, դեղագործության և այլ μնագավառներում լայնորեն կիրառվող α- և β- տեղակալված α-ամինաթթուները: Էնանտիոմերապես մաքուր α-ամինաթթուների ստացման ասիմետրիկ սինթեզի մեթոդների հանդեպ աճող հետաքրքրությունն աշխարհում կապված է նրանց կիրառական նշանակության հետ, որպես ժամանակակից հակաուռուցքային, ցավազրկող, ալկոհոլային և թմրամոլային կախվածության դեմ կիրառվող դեղապատրաստուկների μաղադրիչներ (Barret, 1985; Janecka, 1995; Gaulet, 1995; Maruoka., Ooi, 2003): Նրանց կիրառման կարևորագույն ոլորտներից է Պոզիտրոնային Էմիսիոնային Տոմոգրաֆիան (ՊԷՏ), որտեղ իզոտոպներով (11С, 18F և այլն) նիշակրված էնանտիոմերապես ակտիվ α- ամինաթթուները հաջողությամբ կիրառվում են որպես ռադիոֆարմպրեպարատներ մի շարք հիվանդությունների (ուռուցքային, սրտաբանական և այլն) արդյունավետ ախտորոշման համար : (Fasth, Allen, 1994, Krasikova et al., 2007): Նշված բոլոր μնագավառներում α-ամինաթթուները կիրառելի են միայն օպտիկապես մաքուր էնանտիոմերների տեսքով: Որպես կանոն, դեղաμանորեն ակտիվ էնանտիոմերի անտիպոդը ցուցաμերում է μացասական դեղաμանական ազդեցություն, կամ լավագույն դեպքում մնում է չեզոք, իսկ ՊԵՏ-ախտորոշման դեպքում` խանգարում է արդյունավետ ախտորոշմանը: Հետևաμար, նման միացությունները պետք է սինթեզվեն բարձր օպտիկական մաքրությամբ: Մյուս կողմից, հաշվի առնելով իզոտոպների կիսատրոհման ժամանակահատվածների կարճատևությունը (11С` 20.4 րոպե, 18F՝ 109.8 րոպե և այլն), խիստ կարևոր է ռադիոֆարմպրեպարատների ստացման արագընթաց (3-15 րոպե) մեթոդների մշակումը (Fasth 1990): Հետևաμար, առավել μարձր էնանտիոսելեկտիվությամμ և ամինաթթվային մնացորդների ռեակցիոնունակությամբ օժտված նոր մոդիֆիկացված ամինաթթվային կոմպլեքսների սինթեզն ու նրանց կիրառմամμ օպտիկապես ակտիվ ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների բարձրսելեկտիվ և համեմատաμար արագընթաց մեթոդների մշակումը մնում է հրատապ և արդիական խնդիր: хиральный реагент, NiII-комплекс, асимметрический синтез, С-алкилирование, альдольная конденсация, небелковая аминокислота, ее-энантиомерный избыток. Дисертационная работа посвящена синтезу новых фторсодержащих хиральных вспомогательных реагентов и аминокислотных комплексов, их исследованию в реакциях асимметрического синтеза α-замещенных α-аминокислот с целью разработки эффективных методов синтеза с укороченным контролем времени. Работа выполнена на базе лаборатории асимметрического синтеза небелковых аминокислот ЗАО §НИИ Биотехнологии¦ при Министерстве торговли и экономического развития РА (ныне НПЦ §Армбиотехнология¦ НАН РА). Первая часть диссертационной работы посвящена синтезу новых фторсодержащих модифицированных хиральных вспомогательнх реагентов-(S)-N-(2- бензоилфенил)-1-(2-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамидa [(S)-2-FBPB], (S)-N-(2- бензоилфенил)-1-(3-фторбензил) пирролидин-2-карбоксамидa (S)-3-FBPB и (S)-N-(2- бензоилфенил)-1-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоксамидa [(S)-4-FBPB], NiII комплексов их основания Шиффа с глицином и аланином. Структуру и абсолютную конфигурацию комплексов установлены известними методами физико-химическго анализа. Методом рентгенструктурного анализа подтверждены структура и абсолютная конфигурация синтезированных NiII-(S)-2-FBPB-(S)-Ala, NiII-(S)-3-FBPB- (S)-Ala и NiII-(S)-4-FBPB-(S)-Ala комплексов. Модифицированные комплексы глицина и аланина, в качестве модельных систем ПФ-зависимых ферментов были исследованы в реакциях асимметрического С-алкилрования аминокислотных остатков алкилгалоидами. С применение комплексов на основе хирального реагента (S)-2-FBPB разработан универсальный метод высокоселективного (ее >97%) и скоротечного (3-15 минут) асимметрического синтеза α- и α замещенных α-аминокислот (S)-абсолютной конфигурации (в том числе орто-, мета- и пара-бром замещенных фенилаланинов и их α-метилзамещенных аналогов. На следующем этапе модифицированные комплексы глицина NiII-(S)-2-FBPBGly, NiII- (S)-3-FBPB-Gly и NiII-(S)-4-FBPB-Gly были исследованы в асимметрических реакциях альдольной конденсаций с алифатическими и замещенными ароматическими альдегидами. В результате, с применением комплекса NiII-(S)-2- FBPB-Gly разработан сравнительно скоротечный и высокоселективный биомиметический метод синтеза (R) – и (S)-β-окси-α-аминокислот (ee > 96%, время < 15-30 минут), в том числе и новых (R)– и (S)-β-фенилзамещенных серинов. Для подтверждения полученных данных по эффективности комплексов в ИНЭОС РАН (г. Москва) была изучена кинетика дейтерообмена α-водородного атома аминокислотного остатка комплексов глицина и аланина на основе синтезированных модифицированных вспомогательных реагентов. Показано, что лимитирующей скорость стадией реакций C-алкилирования является отщепление α- протона аминокислотного остатка и образование промежуточного плоского sp2 карбаниона. Показано, что комплексы на основе модифицированного хирального реагента 2-FBPB по скорости дейтерообмена превосходят комплексов, содержащие фтор в положениях 3 и 4 и аналога с замесщенным хлора в положении Закономерно, что наилучшие результаты в ряду синтезированных фторсодержащих хиральных вспомагательных реагентов в реакциях С-алкилирования их аминокислотных комплексов были получены в случае комплексов на основе (S)-2-FBPB. В асимметрических реакциях С-алкилирования аминокислотных остатков исследовались также фторсодержащие хиральные NiII комплексы (R)–абсолютной конфигурации. Реакциии проводились с теми же алкилирующими агентами и в тех же условиях, что в случае синтеза (S)-α-аминокислот. В результате разработаны универсальные методы высокоселективного биомиметического синтеза замещенных в боковом радикале (R)-α-аминокислот и их α-метилзамещенных аналогов с применением соответствующих фторсодержащих комплексов. Синтезированные аминокислоты могут успешно применятся как прекурсоры для синтеза соответствующих изотопно меченных аминокислот. Несомненно, синтезированные аминокислотные комплексы модифицированного хирального реагента (S)-2-FBPB, благодаря их высокой энантиоселективности и реакционоспособности аминокислотных остатков, могут вытеснять из практики применение в препаративном производстве оптически активных небелковых аминокислот менее эффективных комплексов немодифицированного хирального реагента BPB. Разработанные методы с укороченным контролем времени открывают путь к организации производства новых оптически активных α- и β-замещенных (включая применяемые в ПЕТ диагностике изотопно меченных аминокислот (S)- и (R)- абсолютной конфигурации). chiral auxiliary, NiII-complex, asymmetric synthesis, C-alkylation, aldol condensation, non-protein amino acid, ee-enantiomeric excess. The thesis is devoted to the synthesis of new fluoro-containing chiral auxiliaries and amino acid complexes, their investigation in the reactions of asymmetric synthesis of α- substituted α-amino acids aimed to develop the efficient methods for their synthesis with shortened time control. The work was fulfilled in the laboratory of the asymmetric synthesis of non-proteinogenic amino acids of SRI “Biotechnology” under the RA Ministry of Trade and Economic Development (now: Scientific and Production Center “Armbiotechnology” NAS RA). The first part of the thesis is devoted to the synthesis of new fluoro-containing modified chiral auxiliaries - (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-(2-fluorobenzyl)pyrrolidine-2- carboxamide[(S)-2-FBPB], (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidine-2- carboxamide[(S)-3-FBPB and (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-(4-fluorobenzyl)pyrrolidine-2- carboxamide [(S)-4-FBPB], their NiII complexes of Schiff’s bases with glycine and alanine. The structures and absolute configurations of complexes were established by the known physicochemical methods of analysis. The structures and absolute configurations of the synthesized NiII-(S)-2-FBPB-(S)-Ala, NiII-(S)-3-FBPB-(S)-Ala and NiII-(S)-4-FBPB-(S)- Ala were confirmed by the method of X-ray structural analysis (RSA). The modified complexes of glycine and alanine as model systems of PP-dependent enzymes were then investigated in the reactions of asymmetric C-alkylation of amino acid moieties by alkyl halogenides. A universal method for high-selective (ее>97%) and fastgoing (3-15 min) asymmetric synthesis of α- and α-substituted α-amino acids of (S)- absolute configuration (including ortho-, meta- and para-bromine substituted phenylalanines and their α-methylsubstituted analogs) has been developed using complexes based on chiral auxiliary (S)-2-FBPB.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Синтез новых фторсодержащих хиральных вспомогательных реагентов и аминокислотных комплексов и их исследование в асимметрических реакциях синтеза α-аминокислот.Synthesis of new fluoro-containing chiral auxiliaries and amino acid complexes and their study in the asymmetric reactions for α-amino acid synthesis.
    Uncontrolled Keywords: Дадаян Ани Славиковна,Dadayan Ani
    Subjects: Biology
    Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 27 Sep 2016 15:28
    Last Modified: 27 Sep 2016 15:28
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3496

    Actions (login required)

    View Item