Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Կողքային ռադիկալում հետերոցիկլիկ տեղակալիչներ և ացետիլենային խմբեր պարունակող օպտիկապես ակտիվ նոր ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզ

Մկրտչյան, Գնել Միքայելի (2014) Կողքային ռադիկալում հետերոցիկլիկ տեղակալիչներ և ացետիլենային խմբեր պարունակող օպտիկապես ակտիվ նոր ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզ. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ «Կենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Download (860Kb) | Preview

    Abstract

    Բնական քիրալային մետաμոլիտների սինթետիկ նմանակները լուրջ հետաքրքրություն են առաջացրել դեղագործության, բժշկագիտության, մանրէաբանության և գիտության ու տեխնիկայի այլ μնագավառներում: Նման միացությունների շարքին են դասվում նաև օպտիկապես ակտիվ ոչ սպիտակուցային ամինաթթուները: Այսօր հայտնի են μազմաթիվ հակա քաղցկեղային, հակավիրուսային, հակահիպերտենզիվ, հակաթմրաμեր և այլ դեղա-պատրաստուկներ, որոնց ակտիվ μաղադրիչը հանդիսանում է ոչ սպիտակուցային ամինաթթու կամ նրանից կազմված պեպտիդ: Դեռևս նախորդ դարի 80-ական թվականներին μացահայտվել է, որ դեղապատրաստուկների μաղադրության մեջ բնական ամինաթթվի փոխարինումը նրա ոչ սովորական, օրգանիզմի համար օտարածին նմանակով μերում է դեղապատրաստուկի ազդեցության պրոլոնգացմանը, և հետևաμար՝ արդյունավետության մեծացմանը: Այս առումով առանձնահատուկ հետաքրքրության են արժանի կողքային ռադիկալում տարμեր μնույթի հետերոցիկլեր պարունակող ամինաթթուները, որոնք օտարածին են օրգանիզմի համար ինչպես կառուցվածքով, այնպես էլ հետերոատոմների μնույթով: Կարևոր են նաև ռադիկալում չհագեցած ացետիլենային կապեր պարունակող ամինաթթուները, որոնք մի շարք մետաμոլիկ պրոցեսների ակտիվ ինհիμիտորներ են: Նման կարգի հայտնի միացությունների տեսականին ժամանակակից գրականության մեջ խիստ սահմանափակ է: Անհրաժեշտ է նշել, որ գրեթե μոլոր μնագավառներում ամինաթթուները պիտանի են կիրառության համար միայն օպտիկապես մաքուր էնանտիոմերների տեսքով: Հայտնի է, որ դեղաμանորեն ակտիվ քիրալային պատրաստուկի օպտիկական անտիպոդը հիմնականում ցուցաμերում է μացասական դեղաμանական ազդեցություն, ինչի պատճառով վերջին ժամանակներս դադարեցվել է քիմիական սինթեզի եղանակով արտադրվող մի շարք դեղանյութերի կիրառությունը: Այդ կապակցությամμ օրգանիզմի համար օտար բնույթի քիրալային միացությունների արտադրության համար արդիական են ասիմետրիկ սինթեզի մեթոդները, որոնք անմիջապես ապահովում են վերջնական արգասիքների μարձր օպտիկական մաքրությունը: Հետևաμար, կողքային ռադիկալում տարμեր կառուցվածքի և հատկությունների հետերոցիկլիկ տեղակալիչներ, ինչպես նաև չհագեցած ացետիլենային կապերով խմբեր պարունակող էնանտիոմերապես հարստացված α-ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի արդյունավետ մեթոդների մշակումը այսօր հրատապ և հեռանկարային խնդիր է: Հետազոտության նպատակն ու խնդիրները: Ատենախոսական աշխատանքում օգտագործելով նախկինում մշակված դեհիդրոալանինի և պրոլինի հենքի վրա կառուցված քիրալային օժանդակ ռեագենտների Շիֆի հիմքերի NiII կոմպլեքսները՝ որպես ՊՖ-կախյալ ֆերմենտների մոդելային համակարգեր և դրանց ամինա-թթվային մնացորդի C=C կապին Միխայելի նուկլեոֆիլ միացման ռեակցիաները, նպատակ է դրվել մշակել կողքային ռադիկալում տեղակալված թիադիազոլային, թիազոլիդինային, բենզոդիհիդրոիմիդազոլային, դիհիդրոիմիդազոլային, դիհիդ-րոտրիազոլային, բենզոօքսազոլային, բենզոթիազոլային և պիրիմիդինային հետերոցիկլիկ օղակներ պարունակող նոր էնանտիոմերապես հարստացված (S)- և (R)-α-ամինաթթուների կենսամիմետիկ ասիմետրիկ սինթեզի արդյունավետ մեթոդներ: Բացի դրանից, աշխատանքում նպատակ է դրվել նաև մշակել կողքային ռադիկալում ացետիլենային կապերով տեղակալիչներ պարունակող նոր (S)-α-ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի մեթոդներ՝ պրոպարգիլգլիցինի նմանատիպ կառուցվածքով կոմպլեքսի ացետիլենային մնացորդի օքսիդիչ դիմերման և Կռոսհամակցման ռեակցիաների իրականացմամբ: небелковая аминокислота, асимметрический синтез, хиральный реагент, стереоселективность, нуклеофильное присоединение, гетероциклически замещенный, NiII плоско-квадратный комплекс. Диссертационная работа посвящается разработке эффективных методов биомиметического асимметрического синтеза ранее неописанных в литературе оптически активных небелковых (S)- и (R)-α-аминокислот, содержащих гетероциклические заместители и ацетиленовые группы в боковом радикале, с использованием, в качестве модельных систем пиридоксальфосфат зависимых ферментов, плоско-квадратных NiII комплексов основания Шиффа дегидроаминокислот с модифицированными и немодифицированными хиральными вспомогательными реагентами ((S)-и (R)-BPB,((S)-и (R)-2-CBPB соответственно). В результате были разработаны эффективные методы асимметрического синтеза новых гетероциклически замещенных небелковых (S)-и (R)-α-аминокислот (de 63-98%), в частности, синтезированы аналоги аланина и цистеина, содержащие в боковом радикале тиадиазольные, тиазолидиновые, дигидроимидазольные, дигидротриазольные, бензодигидроимидазольные, бензооксазольные, бензотиазоль-ные и пиримидиновые гетероциклические заместители (ee > 97%). Аналогичным образом, с использованием в качестве исходного дегидроаминокислотного синтона NiII комплексов основания Шиффа дегидроаланина с хиральными вспомогательными реагентами (R)-BPB и (R)-2-CBPB синтезированы вышеназванные гетероциклически замещенные α-аминокислоты (R)-абсолютной конфигурации. Разработаны так же методы асимметрического синтеза энантиомерно обогащенных небелковых аминокислот, содержащих ненасыщенные связи в боковом радикале, посредством С-алкилирования пропаргилглицина в NiII-комплексе его основания Шиффа с хиральным вспомогательным реагентом (S)-2-N-[N-(бензил-пролил)амино]бензофеноном. Синтезированы (S)-2-аминоокта-7-ен-4-иновая кислота ((S)-4-аллилпропаргилглицин) и (2S,9S)-2,9-диамино-4,6-дииновая кислота ((2S,2S)-бис-пропаргилглицин) с ee 98.5 и de 98 %, соответственно. non-proteinogenic amino acid, asymmetric synthesis, chiral auxiliary, stereoselectivity, nucleophilic addition, heterocycle substituted, square-planar NiII complex. The thesis is devoted to the development of efficient methods for biomimetic asymmetric synthesis of novel, previously not described in literature of new optically active non protein(S)- and (R)-α-amino acids containing heterocyclic substituents and acetylene bondin the side chain of radical with the use of square-planar NiII complexes of Schiff’s bases of dehydroamino acids with modified and unmodified chiral auxiliaries ((S)-and (R)-BPB, ((S)-and (R)-2-CBPB, respectively) as model systems of pyridoxalphosphate-dependent enzymes. As a result, effective methods for asymmetric synthesis of new heterocyclic substituted nonprotein (S)- and (R)-α-amino acids (de 63-98%) have been developed, particularly alanine and cysteine analogs containing thiadiazole, thiazolidine, dihydroimidazole, dihydrotriazol, benzodihidroimidazole, benzoxazole, benzothiazoleand pyrimidine heterocyclic substituents in the side chains were synthesized(ee > 97%). Similarly, above mentionedheterocyclic substituted α-amino acids with (R)-absolute configuration were synthesized, using NiII complexes of Shiff’s base of dehydroalanine with chiral auxiliaries (R)-BPB and (R)-2-CBPB as initial dehydroamino acid synthons. Also developed methods for asymmetric synthesis of enantiomerically enriched non-protein α-amino acids containing unsaturated bonds in the side chain radical by C-alkylation and oxidizing dimerizationof propargylglycine in NiII complex of its Schiff’s base with chiral auxiliary (S)-2-N-[N’-(benzylprolyl)amino)benzophenone ((S)-BPB). Two novel acetylene bondcontaining non-protein α-amino acids were synthesized: (2S,9S)-2,9-diamino-4,6-diynonic acid and (S)-2-aminoocta-7-en-4-ynonic acid with de 98% and ee 98.5% respectively. The developed methods for the asymmetric synthesis ((S)- and (R)-absolute configuration) allow to obtain a wide spectrum of optically active heterocyclic substituted α-amino acids with high enantiomeric purity using the same initial chiral dehydroamino acid synthons. The initial chiral auxiliaries were regenerated after each synthesis with complete retention of the initial optical purity that ensures their multiple use in asymmetric syntheses of amino acids.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Асимметрический синтез новых оптически активных небелковых α-аминокислот, содержащих гетероциклические заместители и ацетиленовые группы в боковом радикале. Asymmetric synthesis of new optically active non-proteinα-aminoacids containing heterocyclic substituents and acetylene bondin the side chainof radical.
    Uncontrolled Keywords: Мкртчян Гнел Микаелович, Mkrtchyan Gnel M.
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 28 Sep 2016 15:26
    Last Modified: 04 Oct 2016 13:38
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3511

    Actions (login required)

    View Item