Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Նոր հետերոցիկլիկ տեղակալված ոչ սպիտակուցային α-ամինաթթուների կենսամիմետիկ ասիմետրիկ սինթեզ

Սիմոնյան , Հայարփի Մանթաշի (2013) Նոր հետերոցիկլիկ տեղակալված ոչ սպիտակուցային α-ամինաթթուների կենսամիմետիկ ասիմետրիկ սինթեզ. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ «Հայկենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (466Kb) | Preview

    Abstract

    Կենսամիմետիկ ասիմետրիկ սինթեզը համարվում է μնական մետաμոլիտների քիրալային նմանակների սինթեզի արդյունավետ մոտեցումներից մեկը: Այդպիսի միացությունների շարքին են դասվում նաև ոչ սպիտակուցային ամինաթթուները, որոնք որպես ֆերմենտների ոչ դարձելի ինհիμիտորներ առանձնահատուկ հետաքրքրություն են առաջացրել դեղագործության, բժշկագիտության, մանրէաμանության և գիտության ու տեխնիկայի այլ μնագավառներում: Բացահայտված է, որ պեպտիդային բնույթի դեղապատրաստուկի μաղադրության մեջ սպիտակուցային ամինաթթվի փոխարինումը նրա ոչ սպիտակուցային նմանակով μերում է դեղի ազդեցության խիստ պրոլոնգացմանը, և հետևաμար՝ արդյունավետության մեծացմանը: Այսօր հայտնի են բազմաթիվ հակաքաղցկեղային, հակավիրուսային, հակահիպերտենզիվային և այլ դեղապատրաստուկներ, որոնց ակտիվ ագլիկոնը համարվում է ոչ սպիտակուցային ամինաթթու կամ նրանից կազմված պեպտիդը: Բացի դրանից, ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների ներդրումը կնսաμանական և կենսաքիմիական հետազոտություններում բերել է նոր շարքի կենսապատրաստուկների հայտնաμերմանը: Առավել հետաքրքրություն են առաջացրել կողքային ռադիկալում տարμեր կառուցվածքի հետերոցիկլիկ տեղակալիչներ պարունակող ոչ սպիտակուցային ամինաթթուները, որոնք օտարածին են օրգանիզմի համար ինչպես կառուցվածքով, այնպես էլ հետերոատոմների բնույթով: Անհրաժեշտ է նշել, որ գրեթե μոլոր բնագավառներում ամինաթթուները պիտանի են կիրառության համար միայն օպտիկապես մաքուր ստերեոիզոմերների տեսքով: Հայտնի են μազմաթիվ դեպքեր, երբ դեղաμանորեն ակտիվ քիրալային պատրաստուկի օպտիկական անտիպոդը ցուցաμերում է μացասական դեղաμանական ազդեցություն: Հետևաμար, նման կարգի միացությունների արտադրության համար անհրաժեշտ է մշակել այնպիսի մեթոդներ, որոնք կապահովեն վերջնական արգասիքների μարձր օպտիկական մաքրությունը: Եթե սպիտակուցային ամինաթթուների արտադրության համար աշխարհում օգտագործվում է մանրէաμանական կամ ֆերմենտային սինթեզի մեթոդները, ապա ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների ստացման համար՝ վերջիններիս ոչ սպիտակուցային կառուցվածքի պատճառով, զարգացվում է ասիմետրիկ սինթեզի ուղղությունը: Հետևաμար, ոչ սպիտակուցային α-ամիանթթուների` ներառյալ կողքային ռադիկալում տարμեր բնույթի հետերոցիկլեր պարունակող էնանտիոմերապես հարստացված ալանինի, ցիստեինի և ամինակարագաթթվի նմանակների ասիմետրիկ սինթեզի արդյունավետ մեթոդների մշակումը կարևոր և հրատապ խնդիր է: Ключевые слова: небелковая аминокислота, асимметрический синтез, хиральный реагент, стереоселективность, нуклеофильное присоединение, гетероциклически замещенный, NiII плоско-квадратный комплекс Диссертационная работа посвящается разработке эффективных методов биомиметического асимметрического синтеза ранее неописанных в литературе новых оптически активных гетероциклически замещенных (S)- и (R)-α-аминокислот с использованием, в качестве модельных систем пиридоксальфосфат зависимых ферментов, плоско-квадратных NiII комплексов основания Шиффа дегидроаминокислот с модифицированными и немодифицированными хиральными вспомогательными реагентами. Была показана возможность высокостереоселективного асимметрического синтеза (S)-α-аминокислот с разными гетероциклическими заместителями в боковом радикале в случае использования комплексов дегидроаланина с модифицированным хиральным реагентом (S)-2-CBPB. В результате были разработаны эффективные методы асимметрического синтеза новых гетероциклически замещенных небелковых (S)-α-аминокислот (de 78-98%), в частности, синтезированы аналоги аланина и цистеина, содержащие в боковом радикале триазольные, фурановые, тиофеновые, пиридиновые, морфолиновые, пиримидиновые и др. гетероциклические заместители (ee >99%). Аналогичным образом, с использованием в качестве исходного дегидроаминокислотного синтона NiII комплексов основания Шиффа дегидроаланина с хиральными вспомогательными реагентами (R)-BPB и (R)-2-CBPB синтезированы вышеназванные гетероциклически замещенные α-аминокислоты (R)-абсолютной конфигурации. 24 В дальнейшем разработанные методы могут быть внедрены на малотоннажной опытно-производственной установке НПЦ «Армбиотехнология» ГНКО НАН РА, а синтезированные новые оптически активные гетероциклически замещенные α-аминокислоты могут найти применение в производстве физиологически активных пептидов и других лекарственных препаратов. Работа проделана в лаборатории асимметрического синтеза кафедры фармацевтической химии ЕГУ. Основные положения диссертация изложены в 5 научных статьях и в 4 тезисах международных конференций. Keywords: non-proteinogenic amino acid, asymmetric synthesis, chiral auxiliary, stereoselectivity, nucleophilic addition, heterocycle substituted, square-planar NiII complex The thesis is devoted to the development of efficient methods for the biomimetic asymmetric synthesis of novel, earlier not described in literature optically active heterocyclic-substituted (S)- and (R)-α-amino acids with the use of square-planar NiII complexes of Schiff’s bases of dehydroamino acids with modified and unmodified chiral auxiliaries as model systems of pyridoxalphosphate-dependent enzymes. The possibility of highly selective asymmetric synthesis of substituted (S)-α-amino acids with different heterocyclic substituents in the side-chain radical with the use of NiII complexes of dehydroalanine (S)-2-CBPB was shown. As a result efficient methods for the asymmetric synthesis of novel heterocycle substituted non-proteinogenic (S)-α-amino acids (de 78-98%), in particular, analogs of alanine and cysteine with triazole, furan, thiophene, morpholine, pyridine, pyrimidine hetericyclic substituents in the side-chain radical were developed (ee > 99%). Similarly, above mentioned heterocyclic substituted α-amino acids with (R)-absolute configuration were synthesized, using NiII complexes of Shiff’s base of dehydroalanine with chiral auxiliaries (R)-BPB and (R)-2-CBPB as initial dehydroamino acid synthons.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Биомиметический асимметрический синтез новых гетероциклически замещенных небелковых α-аминокислот. Biomimetic asymmetric synthesis of new heterocycle. substituted non-proteinogenic α-amino acids
    Uncontrolled Keywords: Симонян Айарпи Манташовна, Simonyan Hayarpi M.
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 04 Oct 2016 15:33
    Last Modified: 04 Oct 2016 15:33
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3561

    Actions (login required)

    View Item