Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Պիրազոլկարբոնաթթուների սինթեզը և դրանցով մոդիֆիկացված խիտոզանի կենսաբանական հատկությունների ուսումնասիրումը

Հակոբյան, Արաքսյա Էդուարդի (2016) Պիրազոլկարբոնաթթուների սինթեզը և դրանցով մոդիֆիկացված խիտոզանի կենսաբանական հատկությունների ուսումնասիրումը. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img] PDF (Thesis)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (24Mb)
    [img] PDF (Abstract)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (4Mb)

      Abstract

      На протяжении последних десятилетий фармацевтическая индустрия проводит активные исследования в сфере поиска новых препаратов, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию эффективных лекарственных средств нового поколения. В связи с этим, можно прогнозировать коммерческую ценность синтетически доступных производных пиразолов в качестве биологически активных фраг-ментов в фармацевтической продукции, а расширение исследовательских работ в этой области, несомненно, представляет теоретический интерес. Целенаправленный синтез новых пиразолкарбоновых кислот, которые являются одним из предметов исследования в данной работе требует, с нашей точки зрения, подробного изучения модификации природного полимерахитозана с целью установления биологических свойств полученных солей хитозана. Кроме того, исследование свойств полученных хитозановых солей дает возможность расширения областей их практической реализации. Синтез новых функционально замещенных пиразолкарбоновых кислот, получение хитозановых солей на базе пиразолкарбоновых кислот и исследование антимикробной и противоожоговой активностей этих солей. Показано, что при формилировании N-замещенных пиразолов по Вильсмейеру-Хааку, реак¬ция протекает через промежуточное образо-вание соли аммониевого катиона, когда выделившаяся соляная кислота не препятствует реакции формилирования. А если соляная кислота выделяется в ре-зультате побочных реакций (в случае гидроксиметилпиразолов), то она препятствует реакции формилирования за счет кватернизации пиридинового атома азота, приводящая к уменьшению нуклеофильности пиразольного кольца. С целью изучения реакции формилирования 1-гидроксиметилпиразолов предложен метод введения защитной группы, каковой является ацетильная группа. 1-Ацетилоксиэтилпиразолы легко подвергаются формилированию, последующий гидролиз которых приводит к 1-гидроксиэтил-4-формилпиразолам. При получении 1-гидроксиэтилпиразолкарбоновых кислот исспользована ацетильная защитная группа, при хемоселективном окислением 1-гидроксиэтил-4-формилпиразов, Установлено, что NH-пиразолы не формилируются по Вильсмейеру-Хааку. Предложена схема получения 4-формилпиразолов, включающая формилирование метиловых эфиров пиразол-1-ил-пропионовых кислот с последующим гидролизом в 3-(4-формилпиразол-1-ил)пропионовые кислоты и β-отщеплением карбоксиэтильной группы. Предложен новый путь прямого синтеза 4-пиразолкарбоновых кислот на основе 1-винил-4-формилпиразолов с использованием ртутного метода для снятия винильной защиты. Получены модифицированные хитозановые соли с разными пиразолкарбоновыми кислотами и исследованы противоожоговая и антимикробная активности этих солей. Իրականացվել է պիրազոլի, 3(5)մեթիլպիրազոլի, 3,5-դիմեթիլպիրազոլի փոխազդեցությունը քլորքացախաթթվի էթիլ էսթերի հետ՝ միջֆազային կատալիզի պայմաններում: ՈՒսումնասիրվել են ռեակցիայի ընթացքի վրա ազդող մի շարք գործոններ; Ռեակցիան իրականացվել է հեղուկ-պինդ համակարգերում, որպես կատալիզատոր կիրառելով տրիէթիլբենզիլամոնիումի քլորիդը (ՏԷԲԱՔ): Ելքերը կազմել են 45-63 %, կողմնակի արգասիքների առաջացման պատճառով: Իրա-կանացվել է ստացված պիրազոլիլքացախաթթուների էթիլ էսթերների հիմնային հիդրոլիզը, որը բերում է համապատասխան պիրազոլիլքացախաթթուների առաջացմանը: Նշված ճանապարհով հնարավոր չէր ստանալ 3-մեթիլ- և 5-մե-թիլ-1H-պիրազոլիլքացախաթթուները, քանի որ դրանց համապատասխան էս-թերները չեն բաժանվում: Նշված թթուները ստացվել են համապատասխան նիտրիլների հիդրոլիզով: Իրականացվել է ամինոէթիլպիրազոլների N-կարբօքսիէթիլ ածանցյալների էսթերների ստացումը: Վերջիններիս ջրահիմնային հիդրոլիզը բարձր ելքերով բերել է համապատասխան թթուների առաջացմանը: Իրականացվել է նաև ամինոէթիլպիրազոլների երկհիմն թթուների սինթեզը: Միջֆազային կատալիզի պայմաններում ուսումնասիրվել է N-ալկիլ-3-մեթիլ- և N-ալկիլ-5-մեթիլ-4-ֆորմիլպիրազոլների օքսիդացումը և ցույց է տրվել, որ սենյակային ջերմաստիճանում այն ընթանում է սելեկտիվ՝ ֆորմիլ խմբի հաշվին, որը թույլ է տալիս խուսափել մեթիլ խմբերի օքսիդացումից: Իրականացվել է 1H-4-պիրազոլկարբոնաթթուների սինթեզը համապատասխան 1-H-պիրազոլներից: Սինթեզվել են դրանց 1-կարբօքսիէթիլէսթերները, որոնք ֆորմիլացվել են: Ստացված ֆորմիլէսթերները ենթարկվել են β-ճեղքման և ֆորմիլ խմբի օքսիդացման՝ միջֆազային կատալիզի պայմաններում: Այդ ճա-նապարհով 1H-4-պիրազոլկարբոնաթթուն չի ստացվում, քանի որ չի առաջանում 1H-4-ֆորմիլպիրազոլը: 1-Վինիլ-4-ֆորմիլպիրազոլներից համապատասխան 1H-4-ֆորմիլպիրազոլներ ստանալու նպատակով կիրառվել է վինիլային պաշտ-պանման եղանակը: Սակայն արդյունքում ստացվել են 1H-4-պիրազոլկարբոնաթթուներ: Մշակվել է N-հիդրօքսիէթիլ-4-ֆորմիլպիրազոլների ստացման եղանակ N-հիդրօքսիէթիլպիրազոլներից՝ պաշտպանիչ (ացետիլ) խմբի կիրառմամբ: Ստացված N-հիդրօքսիէթիլ-4-ֆորմիլպիրազոլների օքսիդացմամբ միջֆազային կատալիզի պայմաններում սինթեզվել են համապատասխան N-կարբօքսիէթիլ-4-պիրազոլկարբոնաթթուները: Ընդ որում՝ նշված ռեակցիան բարձր ջերմաս-տիճանում և օքսիդիչի ավելցուկի պայմաններում իրականացնելիս՝ ստացվում են համապատասխան երկհիմն թթուներ՝ N-կարբօքսիէթիլ-4-պիրազոլկարբոնա-թթուներ: Interaction of pyrazole, 3(5)-metylpyrazole, 3,5-dimetylpyrazole with ethyl ester of chloracetic acid under phase transfer catalysis conditions has been implemented. A number of factors affecting the duration of the reaction was investigated. The reaction was implemented in the liquid-solid phase systems and the trietylbenzyl-ammonium chloride was used as a catalyst. The yields were 45-63% due to the formation of by-products. Alkaline hydrolysis of the obtained ethyl esters of pyrazolyl acetic acids was carried out that leads to the formation of the corresponding pyrazo-lyl acetic acids. It was impossible to obtain 3-methyl- and 5-methyl-1H-pyrazolylacetic acids by the specified way since it was not possible to separate their corresponding esters. The mentioned acids were obtained by hydrolysis of the corresponding nitriles. Formation of esters of N-carboxyethyl derivatives of aminoethylpyrazoles was im-plemented. The hydrolysis of the latter with an aqueous base led to the higher yields of the corresponding acids. Also, the synthesis of dicarboxylic acids of aminoethylpyrazoles has been deve-loped. Oxidation of N-alkyl-3-methyl- and N-alkyl-5-methyl-4-formylpyrazoles was studied under phase transfer catalysis conditions. It was shown that it proceeded selectively at room temperature at the expense of formyl group, which allowed pro-tecting methyl groups from oxidation. Synthesis of 1H-4-pyrazolecarboxylic acids from the corresponding 1H-pyrazoles was implemented as well. The 1-carboxyethyl esters were synthesized, which have been formylated. The derived formyl esters under phase transfer catalysis conditions were undergone β-decomposition and formyl group oxidation. 1H-4-pyrazole carbo-xylic acid was not formed via this path since the corresponding 1H-4-formylpyrazole was not formed. Vinyl protecting method was used in order to obtain 1H-4-for-mylpirazoles from the corresponding 1-vinyl-4-formylpyrazoles. However as a result 1H-4-pirazolcarboxylic acids were obtained. A method of obtaining N-hydroxyethyl-4-formylpyrazoles from the N-hydroxy- ethylpyrazoles was developed by using protective (acetyl) group. Corresponding N- carboxyethyl 4-pyrazolecarboxylic acids were synthesized under phase transfer cata-lysis conditions by oxidizing the formed N-hydroxyethyl-4-formylpyrazoles. Moreover, corresponding dibasic N-carboxyethyl-4-pyrazolcarboxylic acids were obtained in case of carrying out the mentioned reaction at high temperature and in the presence of the oxidizer excess. In order to obtain N-hydroxyethyl-4-pyrazolcarboxylic acids the corresponding chemoselective oxidation method of the formyl group of N-hyd-roxyethyl-4-formylpyrazoles was developed by using protective (acetyl) group. Modified chitosan salts were obtained by using pyrazole carboxylic acids, and antibacterial properties of their dried films and water solutions were studied. It was confirmed that chitosans modified by pyrazole carboxylic acids possessed antibacterial activity, but didn’t show antifungal activity.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Պիրազոլկարբոնաթթուների սինթեզը և դրանցով մոդիֆիկացված խիտոզանի կենսաբանական հատկությունների ուսումնասիրումը: Synthesis of pyrazole carboxylic acids and investigation of biological activities of the modified chitosans.
      Uncontrolled Keywords: Հակոբյան Արաքսյա Էդուարդի, Hakobyan Araksya Eduard
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 07 Nov 2016 15:32
      Last Modified: 07 Nov 2016 15:32
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/3750

      Actions (login required)

      View Item