Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Առնետի լյարդի և ուրցագեղձի բջիջների կորիզային կառուցվածքներում լիպիդների բաղադրության փոփոխությունները ցիսպլատինի in vivo ազդեցության ժամանակ

Հովհաննիսյան, Ագապի Գևորգի (2014) Առնետի լյարդի և ուրցագեղձի բջիջների կորիզային կառուցվածքներում լիպիդների բաղադրության փոփոխությունները ցիսպլատինի in vivo ազդեցության ժամանակ. PhD thesis, ԵՊՀ.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (382Kb) | Preview

    Abstract

    Цисплатин был обнаружен случайно биофизиком Розенбергом, изучающим воздействие электромагнитного поля на рост бактериальной клетки и обнаружившим, что подавление деления клеток E.coli имеет место за счет продуктов электролиза с поверхности платинового электрода [Rosenberg et al., 1965]. Было высказано предположение, что цисплатин сможет подавлять также деление быстроделящихся опухолевых клеток, что скоро было показано ими же [Rosenberg et al., 1969]. Начиная с 1978 года цисплатин, как в отдельности, так и в комбинации с другими антиопухолевыми препаратами, широко используется в клинике как высокоэффективное вещество в лечении целого ряда раковых заболеваний. Основной мишенью антиопухолевого воздействия цисплатина (cis-diaminediclorplatinum) является клеточное ядро, а точнее – ДНК, в двойной спирали которой цисплатин образует межнитевые сшивки. Последние препятствуют делению клетки, так как нити ДНК не могут разойтись. По мнению большинства исследователей, именно в этом проявляется повреждающее структуру ДНК и ингибирующее ее синтез действие цисплатина, приводящее к гибели раковых клеток [Basu, Krishnamurthy, 2010, Swift, Golsteyn, 2014]. Во многих работах выявлены заметные сдвиги в структуре и свойствах ДНК при in vitro воздействии цисплатина [Ho et al., 1984, Bancroft et al., 1990, Арутюнян и др., 1997, Dalyan et al., 2003, Novakova et al., 2005, Lando et al., 2013]. Вместе с тем известно, что менее 1% общего количества платинового соединения клетки обнаруживается в комплексе с ДНК и корреляция между цисплатин-зависимой гибелью клеток и платинированием ДНК не четко выражена [Burger H. et al, 1997]. Более того, было показано также, что цисплатин способен индуцировать апоптический сигнал, не связанный с ядром [Mandic et al., 2003]. В литературе накопилось большое количество данных, свидетельствующих о взаимодействии цисплатина также с другими компонентами ядра и ядерной мембраны, с митохондриальной ДНК и мембраной митохондрий, о цисплатиновой активации процессов апоптоза и некроза в различных тканях и т.д. [Miller et al., 2010, Basu, Krishnamurthy, 2010, Florea, Busselberg, 2011]. Таким образом, будучи цитотоксическим препаратом, цисплатин оказывает заметное отрицательное воздействие на разнообразные процессы, протекающие как в ядре, так и в клетке в целом. Հանգուցային բառեր` ցիսպլատին, կորիզաթաղանթ, կորիզային մատրիկս, քրոմատին, լիպիդներ: Ատենախոսական աշխատանքը նվիրված է առնետների երկու հյուսվածքի` լյարդի և ուրցագեղձի բջիջների կորիզներում, կորիզային թաղանթներում և ներկորիզային կառուցվածքներում` կորիզային մատրիքսում և քրոմատինում, լիպիդների քանակական և որակական փոփոխությունների մանրակրկիտ ուսումնասիրմանը հակաուռուցքային հայտնի միացության` ցիսպլատինի in vivo ազդեցության ժամանակ: Ցույց է տրված ֆոսֆոլիպիդների և չեզոք լիպիդների ընդհանուր քանակության հավաստի նվազում ցիսպլատինի ազդեցության ժամանակ, ինչը վկայում է նշված հյուսվածքների բջջակորիզներում լիպիդների նյութափոխանակային գործընթացների վրա այդ հակաուռուցքային միացության հարուցած զգալի ճնշման մասին: Հատկանշական է, որ լիպիդների ընդհանուր քանակության նվազում դիտվում է ինչպես կորիզային թաղանթների, այնպես էլ ներկորիզային կառուցվածքների պատրաստուկներում, ընդ որում գրեթե նույն տոկոսային հարաբերությամբ: Աշխատանքում ցույց են տրված նաև ցիսպլատինի ազդեցության տակ ֆոսֆոլիպիդների առանձին ֆրակցիաների բաղադրության փոփոխությունները երկու հյուսվածքների բջիջների կորիզային թաղանթների պատրաստուկներում: Ընդ որում, բոլորից շատ նվազում է սֆինգոմիելինի բաղադրությունը, այն դեպքում, երբ ֆոսֆատիդիլխոլինի բաղադրության փոփոխությունները չնչին են: Ստացված այս տվյալները վկայում են կորիզներում ընթացող (և շատ հեղինակների կողմից հաստատված) ֆոսֆատիդիլխոլին – սֆինգոմիելին փոխադարձ խաչաձև վերափոխման մեխանիզմի վրա ցիսպլատինի ազդեցության մասին: Ստացվում է, որ ցիսպլատինը զգալիորեն խթանում է սֆինգոմիելինի մոլեկուլից ֆոսֆատիդիլխոլինի մոլեկուլի վրա ֆոսֆոխոլինային խմբի տեղափոխումն իրականացնող մեխանիզմի ընթացքը: Նկատի ունենալով այն, որ ֆոսֆատիդիլխոլինի և սֆինգոմիելինի սինթեզը պայմանավորող մետաբոլիկ ուղիները համակցված են և համաձայնեցված են իրականանում, կարելի է ենթադրել, որ վերը նշված մեխանիզմի փոփոխությունը կազդի ներկորիզային ազդանշանային մոլեկուլների (ցերամիդի, դիացիլգլիցերիդի) բաղադրության վրա: Աշխատանքում ցույց է տրված նաև չեզոք լիպիդների գրեթե բոլոր ֆրակցիաների բաղադրության հավաստի նվազում ցիսպլատինի ազդեցության ժամանակ ինչպես լյարդի, այնպես էլ ուրցագեղձի բջիջների կորիզաթաղանթների պատրաստուկներում: Keywords: cisplatin, nuclear membrane, nuclear matrix, chromatin, lipids. The thesis is devoted to the research on qualitative and quantitative changes in lipids of the nucleus, nuclear membrane, as well as within the nuclear structures: matrix and nuclear chromatin, in the cells of the liver and thymus of rats under in vivo effects of cisplatin. The reliable reduction of total phospholipids and neutral lipids was shown upon the effect of cisplatin, indicating to inhibition of lipid metabolism by the antitumor drug. The decrease in the content of individual fractions of phospholipids was also shown in both preparations of the nuclear membrane under the influence of cisplatin. The content of sphingomyelin was mostly reduced, while the content of phosphatidylcholine changed insignificantly. The research findings signify the effects of cisplatin on the mechanisms of cross-phosphatidylcholine sphingomyelin interconversion process running in the nucleus. Hence, it turned out that cisplatin stimulated the phosphocholine transport mechanism: from sphingomyelin molecule towards molecule of phosphatidylcholine. Given the fact that the metabolic pathways of phosphatidylcholine and sphingomyelin synthesis are combined and implemented in accord with each other, we can assume that changes occurring in the above-mentioned mechanism will have an impact on the content of intranuclear signaling molecules (ceramide, diacylglycerol). The work also showed a significant decline in virtually all individual fractions of neutral lipids in both preparations of the nuclear membrane when exposed to cisplatin.

    Item Type: Thesis (PhD)
    Additional Information: Առնետի լյարդի և ուրցագեղձի բջիջների կորիզային կառուցվածքներում լիպիդների բաղադրության փոփոխությունները ցիսպլատինի in vivo ազդեցության ժամանակ: Changes in the lipid composition of the nuclear structures of liver and thymus cells of rats under in vivo effects of cisplatin.
    Uncontrolled Keywords: Հովհաննիսյան Ագապի Գևորգի, Hovhannisyan Agapi Gevorg
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 02 Mar 2017 10:34
    Last Modified: 03 Mar 2017 10:00
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/4224

    Actions (login required)

    View Item