Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Պրոլինի նոր մոդիֆիկացված քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացումն ու հետազոտումը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում: Ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզ

Դադայան, Սլավիկ Արշակի (2016) Պրոլինի նոր մոդիֆիկացված քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացումն ու հետազոտումը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում: Ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզ. Doctor of Sciences thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (2642Kb) | Preview

    Abstract

    Асимметрический биомиметический синтез физиологически и фармакологический активных хиральных соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета считается одним из основных направлений современной биоорганической химии. Среди таких соединений важное место занимают энантиомерно чистые небелковые α-аминокислоты, входящие в состав современных высокоэффективных противораковых и болеутоляющих препаратов, средств, применяемых для борьбы с наркотической и алкогольной зависимостью и т.д. Другим важным аспектом применения этого класса хиральных соединений является использование энантиомерно чистых 11C и 18F меченых аминокислот в позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ) в качестве радиофарм препаратов для функциональной диагностики целого ряда невротических, кардиологических, онкологических заболеваний, включая ранюю диагностику опухолевых клеток Установлено, что как для ПЭТ, так и в фармацевтической промышленности небелковые аминокислоты пригодны к применению только в форме одного энантиомерно чистого изомера − (S)- или (R). И не удивительно, что бурное развитие хиральных тех-нологий в основном направлено на установление достоверных лечебных эффектов отдельных энантиомеров и получение новых менее опасных и эффективных лекарственных средств. Мировое производство энантиомерно чистых соединений (включая небелковые α-аминокислоты) в денежном выражении в 2010 г. составило более 30 млрд. долларов. При этом в настоящее время одним из преобладающих подходов к синтезу энантиомерно обогащенных хиральных аминокислот, как с экономической точки зрения, так и по технологической приемлимости, является использование регенерируемых хиральных вспомогательных реагентов на основе производных (S)- и (R)-пролинов. Ատենախոսական աշխատանքը նվիրված է N-բենզիլպրոլինային մնացորդի ֆենիլային օղակում էլեկտրոնաակցեպտոր և էլեկտրոնադոնոր տեղակալիչներ պարունակող պրոլինի նոր քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացմանն ու հետազոտմանը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում' (S)- և (R)-բացարձակ կառուցվածքի α-ամինաթթուների սինթեզի բարձրսելեկտիվ (ee > 97 %) ու արագընթաց (~5-30 ) ունիվերսալ մեթոդների մշակման համար: Աշխատանքի կարևոր նպատակներից էր նաև (S)- և (R)-բացարձակ կառուցվածքի α-ամինաթթուների ստացման հիմնական տեխնոլոգիական փուլերի կատարելագործումը, դրանց փոքրատոննաժ արտադրության ունիվերսալ տեխնոլոգիական հոսքագծի կառուցումը և սերտիֆիկացված արտադրական նմուշների (մինչև 100 գ) թողարկումը: Առաջին անգամ սինթեզվել և ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում հետազոտվել են N-բենզիլպրոլինային մնացորդի ֆենիլային օղակում էլեկտրոնաակցեպտոր և էլեկտրոնադոնոր տեղակալիչներ պարունակող ԱՐԱ քիրալային օժանդակ ռեագենտի լայն սպեկտրի նոր մոդիֆիկացված նմանակներ և ամինաթթուների հետ Շիֆի հիմքով NiII իոնի առաջացրած դրանց ամինաթթվային կոմպլեքսները: Ռենտգենկառուցվածքային անալիզի մեթոդով և կոնֆորմացիոն հաշվարկների միջոցով հետազոտվել են մոդիֆիկացված կոմպլեքսների մակրոստրուկտուրան և դրանց ստերեոդիֆերենցող հատկությունները: Բացահայտվել է այդ կոմպլեքսների կառուցվածքի, դրանցում խելատային օղակների կոնֆորմացիայի և ասիմետրիկ ինդուկցիայի աստիճանի փոխկապակցությունը: Ցույց է տրվել, որ մոդիֆիկացված կոմպլեքսների շարքում, համեմատաբար գերբարձր էնանտիո- մերային էֆեկտներով օժտված են (S)-2-СBPB (S)-2-FBPB քիրալային օժանդակ ռեագենտների կոմպլեքսները, որոնք N-բենզիլպրոլինային մնացորդի ֆենիլային օղակի օ-դիրքում պարունակում են քլորի կամ ֆտորի ատոմ: The thesis is devoted to the synthesis of new modified chiral proline carbonyl compounds (analogs of chiral auxiliary BPB and their amino acid complexes) containing electron withdrawing and electron donating substituents in the phenyl ring of V-benzyl- proline moiety, their study in the reactions of asymmetric synthesis of a-amino acids, as well as to the development of highly selective (ee > 97) and fast (< 5-30 min) universal methods for the asymmetric synthesis of amino acids of (S)- and (R)-absolute configuration. The important goal of the work was also optimization of the main technological parameters and development of the universal technological line for small-scale production of enantiomerically enriched nonprotein amino acids of (S)- and (R)-absolute configuration, production of their certified samples (up to 100 g). Based on theoretical assumptions, the assigned goal can be achieved on condition of more efficient chiral protection of intermediate particles formed in the course of various electrophilic and nucleophilic asymmetric reactions caused by a more successful structure and conformation of chelate rings in modified complexes under the influence of new substituents. A wide spectrum of new modified analogs of chiral auxiliary BPB containing electron withdrawing and electron donating substituents in the phenyl group of N-benzylproline moiety and NiII complexes of their Schiff bases with amino acids for the first time were synthesized and studied in the reactions of the asymmetric synthesis of amino acids. Macrostructure and stereodifferentiating ability of the modified complexes of amino acids were studied by the method of X-ray structural analysis and conformational calculations. The relationship of the degree of asymmetric induction with the structure and conformation of the chelate rings of the mentioned complexes was identified. It was shown that in a series of modified complexes relatively superhigh enantiomeric effects had complexes of (S)-2-CBPB and (S)-2-FBPB chiral auxiliaries containing chlorine and fluorine atoms in ortho-position of the phenyl group of V-benzylproline moiety. Highly selective (ee > 95-98%) and fast (5-30 min) asymmetric synthesis of a-amino acids (including a-methylsubstituted a-amino acids and P-hydroxy-a-amino acids) of both (S)-, and (R)- absolute configuration containing various aliphatic, aromatic and heterocyclic substituents in the side-chain radical was carried out. Modified amino acid complexes based on (S)-2-CBPB chiral auxiliary have been successfully tested in the Institute of Human Brain RAS in radioactive synthesis of 6-[18F]- L-FDOPA, widely used as a radiotracer in diagnostics of oncological diseases. Currently the issue of introducing these complexes into the processes of obtaining 18F containing analogs of tyrosine, glutamic acid and other potentially active PET-radiopharmpreparations is under consideration.

    Item Type: Thesis (Doctor of Sciences)
    Additional Information: Պրոլինի նոր մոդիֆիկացված քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացումն ու հետազոտումը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում: Ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզ: Obtaining new modified chiral proline carbonyl compounds and their study in the reactions of asymmetric synthesis. Effective asymmetric synthesis of amino acids.
    Uncontrolled Keywords: Դադայան Սլավիկ Արշակի, Dadayan Slavik
    Subjects: Chemistry
    Divisions: UNSPECIFIED
    Depositing User: NLA Circ. Dpt.
    Date Deposited: 04 May 2017 15:09
    Last Modified: 05 May 2017 15:50
    URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/4606

    Actions (login required)

    View Item