Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Պրոլինի նոր մոդիֆիկացված քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացումն ու հետազոտումը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում: ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզ

Դադայան, Սլավիկ Արշակի (2016) Պրոլինի նոր մոդիֆիկացված քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացումն ու հետազոտումը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում: ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզ. Doctor of Sciences thesis, ՀՀ ԳԱԱ օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img]
Preview
PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (2162Kb) | Preview
    [img] PDF (Thesis)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (8Mb)

      Abstract

      Асимметрический биомиметический синтез физиологи¬чес¬ки и фармакологически активных хиральных соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета считается одним из основных направлений современной биоорганической химии. Среди таких соединений важное место занимают энантиомерно чистые небелковые a-аминокислоты, входящие в состав современных высокоэффективных противораковых и болеутоляющих препаратов, средств, при-меняемых для борьбы с наркотической и алкогольной зависимостью и т.д. Другим важным аспектом применения этого класса хиральных соединений является исполь-зование энантиомерно чистых 11C и 18F меченых аминокислот в позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ) в качестве радиофармпрепаратов для функциональной диагностики целого ряда невротических, кардиологических, онкологических заболеваний, включая ранюю диагностику опухолевых клеток Установлено, что как для ПЭТ, так и в фармацевтической промышленности небелковые аминокислоты пригодны к применению только в форме одного энантиомерно чистого изомера − (S)- или (R). И не удивительно, что бурное развитие хиральных тех-нологий в основном направлено на установление достоверных лечебных эффектов отдельных энантиомеров и получение новых менее опасных и эффективных лекарственных средств. Мировое производство энантиомерно чистых соединений (включая небелковые -аминокислоты) в денежном выражении в 2010 г. составило более 30 млрд. долларов. При этом в настоящее время одним из преобладающих подходов к синтезу энантиомерно обогащенных хиральных аминокислот, как с экономической точки зрения, так и по технологической приемлимости, является использование регенерируемых хиральных вспомогательных реагентов на основе производных (S)- и (R)-пролинов. Ранее для синтеза энантиомерно обогащенных a-аминокислот широко использовались комплексы NiII-оснований Шиффа аминокислот (или дегидроаминокислот) с хиральным вспомогательным реагентом (S)−N-(2-бензоилфенил)-1-бензилпир-ролидин-2-карбоксамидом (BPB) и его аналогами (S)-N-(2-формилфенил)-1-бензилпир-ролидин-2-карбоксамидом (BPBA) и (S)-N-(2-ацетилфенил)-1-бензилпирролидин2ка-боксамидом (BPA). В асимметрических реакциях C-алкилирования аминокислотных остатков (или присоединения нуклеофилов к дегидроаминокислотным остаткам) комплексов этих вспомогательных реагентов обнаружено возрастание стереоселективности в ряду BPBA, BPA и BPB в среднем от 50 до 90 % примерно за 2-6 ч. Однако это недопустимо для синтеза прекурсоров a-аминокислот с мечеными изотопами (11C и 18F и др.), применяемых в ПЭТ диагностике онкологических заболеваний в качестве радиотрейсеров. Особо характерными признаками для метода получения таких аминокислот являются высокая стереоселективность (ee > 95%) и короткое время (< не более 15 мин) синтеза. В связи с этим разработка высокоселективных и относительно скоротечных универсальных методов асимметрического синтеза аминокислот является актуальной задачей. Ատենախոսական աշխատանքը նվիրված է N-բենզիլպրոլինային մնացորդի ֆենիլային օղակում էլեկտրոնաակցեպտոր և էլեկտրոնադոնոր տեղակալիչներ պարունակող պրոլինի նոր քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացմանն ու հետազոտմանը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում՝ (S)- և (R)-բացարձակ կառուցվածքի -ամինաթթուների սինթեզի բարձրսելեկտիվ (ee > 97 %) ու արագընթաց (~5-30 ր) ունիվերսալ մեթոդների մշակման համար: Աշխատանքի կարևոր նպատակներից էր նաև (S)- և (R)-բացարձակ կառուցվածքի ամինաթթուների ստացման հիմնական տեխնոլոգիական փուլերի կատարելագործումը, դրանց փոքրատոննաժ արտադրության ունիվերսալ տեխնոլոգիական հոսքագծի կառուցումը և սերտիֆիկացված արտադրական նմուշների (մինչև 100 գ) թողարկումը: Առաջին անգամ սինթեզվել և ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի ռեակ¬ցիաներում հետազոտվել են N-բենզիլպրոլինային մնացորդի ֆենիլային օղակում էլեկտրոնաակցեպտոր և էլեկտրոնադոնոր տեղակալիչներ պարունակող BPB քիրալային օժանդակ ռեագենտի լայն սպեկտրի նոր մոդիֆիկացված նմա¬նակներ և ամինաթթուների հետ Շիֆի հիմքով NiII իոնի առաջացրած դրանց ամինաթթվային կոմպլեքսները: Ռենտգենկառուցվածքային անալիզի մեթոդով և կոնֆորմացիոն հաշվարկների միջոցով հետազոտվել են մոդիֆիկացված կոմպլեքսների մակրոստրուկ¬տուրան և դրանց ստերեոդիֆերենցող հատկությունները: Բացահայտվել է այդ կոմպլեքսների կառուցվածքի, դրանցում խելատային օղակների կոնֆորմացիայի և ասիմետրիկ ինդուկցիայի աստիճանի փոխկապակցությունը: Ցույց է տրվել, որ մոդիֆիկացված կոմպլեքսների շարքում, համեմատաբար գերբարձր էնանտիո¬մերային էֆեկտներով օժտված են (S)-2-СBPB և (S)-2-FBPB քիրալային օժանդակ ռեագենտների կոմպլեքսները, որոնք N-բենզիլպրոլինային մնացորդի ֆենիլային օղակի օ-դիրքում պարունակում են քլորի կամ ֆտորի ատոմ: The thesis is devoted to the synthesis of new modified chiral proline carbonyl compounds (analogs of chiral auxiliary BPB and their amino acid complexes) containing electron withdrawing and electron donating substituents in the phenyl ring of N-benzyl-proline moiety, their study in the reactions of asymmetric synthesis of a-amino acids, as well as to the development of highly selective (ee > 97) and fast (< 5-30 min) universal methods for the asymmetric synthesis of amino acids of (S)- and (R)-absolute configuration. The important goal of the work was also optimization of the main technological parameters and development of the universal technological line for small-scale production of enantiomerically enriched nonprotein amino acids of (S)- and (R)-absolute configuration, production of their certified samples (up to 100 g). Based on theoretical assumptions, the assigned goal can be achieved on condition of more efficient chiral protection of intermediate particles formed in the course of various electrophilic and nucleophilic asymmetric reactions caused by a more successful structure and conformation of chelate rings in modified complexes under the influence of new substituents. A wide spectrum of new modified analogs of chiral auxiliary BPB containing electron withdrawing and electron donating substituents in the phenyl group of N-benzylproline moiety and NiII complexes of their Schiff bases with amino acids for the first time were synthesized and studied in the reactions of the asymmetric synthesis of amino acids. Macrostructure and stereodifferentiating ability of the modified complexes of amino acids were studied by the method of X-ray structural analysis and conformational calculations. The relationship of the degree of asymmetric induction with the structure and conformation of the chelate rings of the mentioned complexes was identified.

      Item Type: Thesis (Doctor of Sciences)
      Additional Information: Պրոլինի նոր մոդիֆիկացված քիրալային կարբոնիլային ածանցյալների ստացումն ու հետազոտումը ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում: ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզ: Obtaining new modified chiral proline carbonyl compounds and their study in the reactions of asymmetric synthesis. effective asymmetric synthesis of amino acids.
      Uncontrolled Keywords: Դադայան Սլավիկ Արշակի, Dadayan Slavik
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 17 May 2017 19:49
      Last Modified: 18 May 2017 10:37
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/4690

      Actions (login required)

      View Item