Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Macrovipera lebetina obtusa օձի թույնի պրոտեկտորային ազդեցության մեխանիզմները կրոկերի սարկոմայի և Ալցհեյմերի հիվանդության կենդանական մոդելների վրա

Ղուլիկյան, Լուսինե Ալմիրի (2017) Macrovipera lebetina obtusa օձի թույնի պրոտեկտորային ազդեցության մեխանիզմները կրոկերի սարկոմայի և Ալցհեյմերի հիվանդության կենդանական մոդելների վրա. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Լ. Ա. Օրբելու անվան ֆիզիոլոգիայի ինստիտուտ.

[img]
Preview
PDF (Thesis)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (20Mb) | Preview
    [img]
    Preview
    PDF (Abstract)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (3974Kb) | Preview

      Abstract

      Օձի թույներն եղել են և շարունակում են մնալ կենդանական աշխարհի առավել ինտենսիվ հետազոտվող տոքսինները: Որպես դեղամիջոց` օձի թույնը լայնորեն կիրառվել է ինչպես ավանդական արևելյան, այնպես էլ` չինական բժշկության մեջ: Ժամանակակից բժշկությունում օձի թույնն օգտագործվում է որպես ցավազրկող և հակաբորբոքային միջոց ծայրամասային նյարդային համակարգի հիվանդությունների դեպքում: Կոբրայի թույնից անջատված հիմնական գործող բաղադրիչը՝ կոբրոտոքսինը ունի ցավազրկող և հանգստացնող ազդեցություն, օրինակ` սրտի անոթների սպազմների, բրոնխիալ ասթմայի, չարորակ ուռուցքների ժամանակ (Steeg P.S., 2010): Պետք է նշել, որ օձերի թույնի մեջ կենսաբանական սուբստրատի հետ փոխազդեցության ժամանակ բարձր ընտրողականությամբ օժտված առաջնային կառուցվածքով միմյանց նման նյութերի առկայությունը դարձնում է թույնը հիանալի կենսատեխնոլոգիական գործիք ֆիզիոլոգիական պրոցեսների կառուցվածքա-ֆունկցիոնալ ասպեկտները ուսումնասիրելու համար (Qian B. & Pollard J., 2010): Վերջին տարիների ուսումնասիրությունները ավելի ակնառու են դարձրել օձերի, մասնավորապես` իժերի, թունագեղձերի պրոտեոմային և տրանսկրիպտոմային համեմատական վերլուծությունների անցկացման անհրաժեշտությունը (Sanz et al., 2008): Տրանսկրիպտոմային հետազոտություններն իրենցից ներկայացնում են օձերի թունագեղձերում սինթեզվող մասնակի և ամբողջական շղթայով տրանսկրիպտոմների կատալոգ: Այսպիսի տվյալները սակավաթիվ են, սակայն արդեն իսկ բավական շատ են ենթադրություններն այն մասին, որ թույնում առկա պեպտիդները մինչ հայտնի տոքսինների վերածվելը, ենթարկվում են մի ամբողջական կասկադային հետտրանսլյացիոն փոփոխությունների: Օձերի թույնի վերը նշված և բազմաթիվ այլ առանձնահատկությունները դարձնում են այն ուսումնասիրման բավականին հետաքրքիր և հեռանկարային օբյեկտ, որի իրական գիտական արժեքը ակնհայտորեն կաճի թույնի բաղադրությունում առկա կենսաբանորեն ակտիվ նյութերի նոր յուրօրինակ հատկությունների բացահայտման հետ համատեղ: Ներկայացվող հետազոտության նպատակն է հանդիսացել բազմակողմանի ուսումնասիրել դեղաբանական ակտիվ նյութեր պարունակող կովկասյան գյուրզայի թույնի (Macrovipera lebetina obtusa, MLO), ինչպես նաև նրա առանձին բաղադրիչների դերը և կիրառումն որոշ պաթոլոգիաների՝ նեյրոդեգեներատիվ (Ալցհեյմերի հիվանդություն) և օնկոլոգիական (Կրոկերի սարկոմա), հնարավոր բուժման գործընթացում: Գնահատել թույնի բաղադրիչների սիներգիկ փոխազդեցության աստիճանը վերջինիս բազմաթիվ ֆունկցիաների, այդ թվում նյարդապաշտպան ազդեցության իրականացման ընթացքում: Առավելագույն չափով հետազոտել թույնի ազդման մոլեկուլային մեխանիզմներն, որոնց շնորհիվ դիտվում է դրական փոփոխություն նշված հիվանդությունների կլինիկական պատկերում: При болезни Альцгеймера в мозгу наблюдаются следующие патологические процессы: накопление и отложение β-амилоида, активация астроцитов и микроглии, нарушение холинергической нейротрансмиссии. Крысам интрацеребровентрикулярно вводили Аβ25-35 амилоид в сочетании с семикратным внутримышечным введением MLO яда (5% -ный раствор ЛД50 дозы 0,5 мл/крыса), с интервалом в 1 день. В гиппокампе Аβ индуцированных крыс резко снизилась активность фосфатазы. В СА1 и СА3 полях появилось большое количество поврежденных нейронов. Системное введение малых доз MLO яда оказывает положительное влияние на структурные свойства нейронов, повышает обмен веществ и Са2+-зависимое фосфорилирование, также увеличивает плотность нейронов в СА1 и СА3 полях, что определяет выживаемость клетки. MLO яд поднимает уровень реакций тетанических депресий – посттетанической потенциации после высокочастотной тетанической стимуляции энторинальной коры. После Аβ индуцированной нейродегенерации увеличение количества нейронов гиппокампа может способствовать восстановительным процессам в гиппокампе. Изолированный из MLO яда, обтустатин является самым коротким известным мономерным дезинтегрином змеинного яда и специфическим ингибитором α1β1 интегрина. Этот пептид имеет потенциальное терапевтическое влияние на прогрессирование меланомы, которое связано с ингибированием ангиогенеза. Для исследования противоопухолевoго эффектa MLO яда и обтустатина проводились: гистологическое исследование, анализы для определения подвижности ДНК, некоторые биохимические анализы (хемилюминесценция, ТБК-тест) на S-180 моделях мышей. Размер опухоли значительно подавляется под воздействием MLO яда (10 мкг/ мышь) и обтустатина (50 мкг/мышь): 50 % и 33 % соответственно. Наблюдается также снижение хемилюминесценции, малонового диальдегида, которое сопровождается снижением активности супероксиддисмутазы при воздействии обтустатина и увеличением последнего при обработкe ядом. Таким образом, MLO яд и обтустатин могут внести значительный вклад в лечении болезни Альцгеймера и злокачественных опухолей. The pathological features in Alzheimer’s disease brain include the accumulation and deposition of β-amyloid (Aβ), activation of astrocytes and microglia and disruption of cholinergic neurotransmission. The rats are injected with Аβ25–35 amyloid intracerebroventricular in combination with the intramuscular injection of MLO venom (5% solution of LD 50 dose, 0.5 ml, per animal seven times at intervals of 1 day). The phosphatase activity has sharply dropped in the Aβ -induced rats in the hippocampus. The most vulnerable neurons have been in the field of the CA1 and CA3. The results of the study have shown that systemic administration of small doses of viper’s MLO venom has had positive changes in the structural properties of neurons, increased metabolism, enhanced Ca2 + -dependent phosphorylation processes, also the density of neurons were increased in the CA1 and CA3 fields which determines cell survival. MLO venom increases the level of TD-PTP responses after high frequency tetanic stimulation of entorhinal cortex. Quantitative increase of hippocampal neurons can contribute to recovery processes after Аβ -induced neurodegeneration in hippocampus. Isolated from the MLO venom, obtustatin represents the shortest known snake venom monomeric disintegrin specific inhibitor of α1β1 integrin. This low molecular weight peptide revealed a potent therapeutic effect on melanoma progression. Its oncostatic effect was related to the inhibition of angiogenesis. For elucidation the influence of obtustatin and crude MLO venom were used histological examination, DNA retardation assay and some biochemical tests (ChL, TBA-test) on S-180 sarcoma bearing mouse model. The size of tumor was significantly inhibited by MLO venom and obtustatin with the inhibitory rate of 50% and 33% at the doses of 10 µg/mouse and 1 mg/kg/day respectively. Both ChL and MDA decrease in the two treated groups. Thus, both MLO venom and obtustatin can make a significant contribution for the treatment of Alzheimer's disease and malignant sarcoma.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Протекторные механизмы влияния змеиного яда macrovipera lebetina obtusa на животныe модели болезни Альцгеймера и саркомы крокера. Protective influence mechanisms of Macrovipera lebetina obtusa snake venom on the animal models of Alzheimer's disease and Crocker sarcoma.
      Uncontrolled Keywords: Гуликян Лусинэ Алмировна, Ghulikyan Lusine Almir
      Subjects: Biology
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 07 Jul 2017 12:16
      Last Modified: 07 Jul 2017 15:19
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/5203

      Actions (login required)

      View Item