Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Բրոմ պարունակող նոր քիրալային օժանդակ ռեագենտների և դրանց ամինաթթվային կոմպլեքսների սինթեզն ու հետազոտումը α-ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում

Գրիգորյան, Նարինե Յուրիի (2015) Բրոմ պարունակող նոր քիրալային օժանդակ ռեագենտների և դրանց ամինաթթվային կոմպլեքսների սինթեզն ու հետազոտումը α-ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզի ռեակցիաներում. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ «Հայկենսատեխնոլոգիա» ԳԱԿ ՊՈԱԿ.

[img]
Preview
PDF (Thesis)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (4048Kb) | Preview
    [img]
    Preview
    PDF (Abstract)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (1536Kb) | Preview

      Abstract

      Վերջին տասնամյակների ընթացքում քիրալային եխնոլոգիաների բուռն զարգացումը նոր հորիզոններ է բացում դեղագործական արդյունաբերության մեջ: Ուստի պատահական չէ, որ քիրալային տեխնոլոգիաներ մշակող ֆիրմաների ջանքերն առաջին հերթին ուղղված են օպտիկապես ակտիվ քիրալային միացությունների առանձին էնանտիոմերների մոտ հավաստի բուժական էֆեկտների բացահայտմանն ու հաստատմանը և դրանց հիման վրա նոր անվնաս և արդյունավետ դեղապրեպարատների ստացմանը: Դրանք լուրջ ռեսուրս կարող են հան-դիսանալ քիրասելեկտիվային պրեպարատների առաջ մղմանը բժշկական թերապիայում: Oրինակ, բժշկական պրակտիկայում լայնորեն կիրառվող հայտնի ցավազրկող “Deksalgine” պրեպարատը, որպես ակտիվ ագլիկոն պարունակում է (S)-մեթիլ-- բենզոիլֆենիլպրոպիոնաթթու: Այն առավել ինտենսիվ է իջեցնում ցավը, քան մինչ այդ օգտագործվող “Ketonal” պրեպարատը, թույլ է տալիս խուսափել անցանկալի մետաբոլիկ պրոցեսներից, նպաստում է պրեպարատի թունավորության նվազեցմանը (Gaulet M.T 1995, Hutt A. J; Valentova J, 2003): Սկզբունքային նշանակություն են ձեռք բերել բժշկության, դեղագործության և այլ բնագավառներում լայնորեն կիրառվող և β-տեղակալված ամինաթթուները: Հեռանկարային են համարվում β-բենզոիլֆենիլ տեղակալված մինապրոպիոնաթթվի էնանտիոմերապես հարուստ (ee>95%) ածանցյալները, որոնք կարող են առավել ակտիվ ագլիկոն հանդիսանալ ինչպես հայտնի, այնպես էլ նոր ստեղծվելիք ցավազրկող պրեպարատների համար: Եվ պատահական չէ, որ էնանտիոմերապես մաքուր α-ամինաթթուների ստացման ասիմետրիկ սինթեզի մեթոդների հանդեպ աճող հետաքրքրությունն աշխարհում կապված է նաև դրանց կիրառական նշանակության հետ, որպես ժամանակակից հակաուռուցքային, ցավազրկող, ալկոհոլային և թմրամոլության դեմ կիրառվող դեղապատրաստումների բաղադրիչներ (Barret, 1985; Janecka, 1995; Gaulet, 1995; Maruoka, Ooi, 2003): Դրանց կիրառման կարևորագույն ոլորտներից է նաև Պոզիտրոնային էմիսիոնային տոմոգրաֆիան (ՊԷՏ), որի գործընթացներում իզոտոպներով (11C, 18F և այլն) նիշակրված էնանտիոմերապես ակտիվ ոչ սպիտակուցային ամինաթթուները, որպես ռադիոֆարմպրեպարատներ, հաջողությամբ կիրառվում են մի շարք հիվանդությունների (ուռուցքային, սրտաբանական և այլն) արդյունավետ ախտորոշման համար (Fasth, Allen, 1994, Krasikova et al., 2007): Նշված բոլոր բնագավառներում α-ամինաթթուները կիրառելի են միայն օպտիկապես մաքուր էնանտիոմերների տեսքով, քանի որ հակառակ անտիպոդը սովորաբար թողնում է բացասական ազդեցություն, իսկ ՊԷՏ ախտորոշման դեպքում՝ խանգարում է արդյունավետ ախտորոշմանը: Այդպիսի միացությունների ստացման մեթոդների համար առանցքային են համարվում սինթեզի բարձրսելեկտիվությունն ու տևողությունը: Հետևաբար, առավել բարձր էնանտիոսելեկտիվությամբ և ամինաթթվային մնացորդների բարձր ռեակցիոնունակությամբ օժտված նոր մոդիֆիկացված ամինաթթվային կոմպլեքսների սինթեզն ու դրանց կիրառմամբ օպտիկապես ակտիվ ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների, մասնավորապես β-բենզոիլֆենիլ տեղակալված ամինապրոպիոնաթթվի նոր և էնանտիոմերապես հարուստ (ee>95%) ամինաթթուների բարձրսելեկտիվ մեթոդների մշակումը մնում է արդիական խնդիր: Диссертационная работа посвящена синтезу новых бромсодержащих хиральных вспомогательных реагентов и аминокислотных комплексов, их исследованию в реакциях асимметрического синтеза -замещенных (в том числе β-бензоилфенил- и гетероциклически замещенных производных 2-аминопропионовой кислоты) α-аминокислот с целью разработки эффективных методов синтеза новых потенциально активных болеутоляющих агликонов нестероидного строения. Работа выполнена на базе химической лаборатории «Арцахского научного центра» и лаборатории асимметрического синтеза НПЦ «Армбиотехнология» НАН РА. Первая часть диссертационной работы посвящена синтезу новых бромсодержа-щих модифицированных хиральных вспомогательнх реагентов - (S)-N-(2-бензоилфе-нил)-1-(2-бромбензил)пирролидин-2-карбоксамидa [(S)-2-BrBPB], (S)-N-(2-бензоил-фенил)-1-(3-бромбензил)пирролидин-2-карбоксамидa (S)-3-BrBPB и (S)-N-(2-бен-зоилфенил)-1-(4-бромбензил)пирролидин-2-карбоксамидa [(S)-4-BrBPB], NiII комп-лексов их основания Шиффа с глицином и аланином. Структура и абсолютная кон-фигурация комплексов установлена методами физико-химического анализа. Методом рентгенструктурного анализа подтвержденa структура и абсолютная конфигурация синтезированного NiII-(S)-2-BrBPB-(S)-Ala комплекса. Модифицированные комплек-сы глицина и аланина, в качестве модельных систем ПФ-зависимых ферментов были исследованы в реакциях асимметрического С-алкилирования аминокислотных остат-ков алкилгалоидами. С применением комплексов на основе хирального реагента (S)-2-BrBPB разработан универсальный метод высокоселективного (ее > 95%) асимме-трического синтеза α- и α-замещенных α-аминокислот (S)-абсолютной конфигурации (в частности 3,4-дихлорзамещенного фенилаланина и его α-метилзамещенного анало-га). На следующем этапе бромсодержащие модифицированные комплексы глицина и аланина (NiII-(S)-2-BrBPB-Gly и NiII-(S)-2-BrBPB-(S)-Ala) были исследованы в асим-метрических реакциях С-алкилирования с бензоил и бензоилфенилзамещенными ал-килгалоидами. В результате, с применением комплексов NiII-(S)-2-BrBPB-Gly и NiII-(S)-2-BrBPB-(S)-Ala разработан универсальный метод асимметрического синтеза пяти новых производных 2-аминопропионовой кислоты- (S)-2-амино-3-(4-бензоилфе-нил)пропионовой кислоты (ee = 95,09 %, τ = 25 минут), (S)-2-амино-3-(бензоил)пропионовой кислоты (ee = 94,16 %, τ = 27 минут), (S)-2-метил-2-амино-3-(4-бензоилфенил)пропионовой кислоты (ee = 96,24%, τ = 70 минут), (S)-2-амино-3-(4-фторбензоил)пропионовой кислоты (ee > 93%, τ = 55 минут) и (S)-2-амино-2-амино-3-(4-нитробензоил)пропионовой кислоты (ee > 93,16 %, τ = 90 минут). DOCKING анализом изучен характер взаимодействия новых производных 2-аминопропионовой кислоты с открывающимся напряжением бактериальным натриевым каналом 3rw0 (Arcobacter butzleri). Показано, что наиболее эффектно связываются производные (S)-2-метил-2-амино- и (S)-2-аминопропионовых кислот с 4-бензоилфенильным заместителем в положении 3. Несомненно, новые синтезированные 3-(4-бензоил-фенил)замещенные производные 2-аминопропионовой кислоты в качестве потенциально активных нестероидных агликонов можно рекомендовать для применения в составе обезболивающих препаратов. С применением комплекса NiII-(S)-2-BrBPB-Gly разработан также метод асимметрического синтеза трех новых - β-фурил или пиперазинилзамещенных производных -аминопропионовой кислоты. В асимметрических реакциях С-алкилирования аминокислотных остатков исследовались также бромсодержащие хиральные NiII комплексы (R)–абсолютной конфигурации. Реакции проводились с теми же алкилирующими агентами и в тех же условиях, что и в случае синтеза (S)-α-аминокислот. В результате разработаны методы высокоселективного биомиметического синтеза замещенных в боковом радикале (R)-α-аминокислот и их α-метилзамещенных аналогов с применением бромсодержащих комплексов модифицированного хирального реагента (S)-2-BrBPB. Несомненно, синтезированные аминокислотные комплексы модифицированного хирального реагента (S)-2-BrBPB, можно рекомендовать для применения в препаративном производстве оптически активных небелковых аминокислот. Синтезированы 64 не описанных в литературе соединений, включая 10 новых оптически активных α-аминокислот. Синтезированные новые β-бензоилфенил- и гетероциклически замещенные производные 2-аминопропионовой кислоты по аналогии с другими небелковыми α-аминокислотами будут включены в общий каталог известной Бельгийской фирмы Acros Organics. The thesis is devoted to the synthesis of new bromine-containing chiral auxiliaries and amino acid complexes, their investigation in the reactions of asymmetric synthesis of α-substituted α-amino acids (including -benzoylphenyl and heterocyclic substituted deri-vatives of 2-aminopropionic acid) aimed at developing efficient methods for the synthesis of new potentially active analgesic aglycons of non-steroid structure. The work was accomplished in the Chemical Laboratory of the “Artsakh Research Center” and the Laboratory of the Asymmetric Synthesis of the Scientific and Production Center “Armbiotechnology” of the RA National Academy of Sciences. The first part of the thesis is devoted to the synthesis of new bromine-containing modified chiral auxiliaries - (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-(2-bromobenzyl)pyrrolidine-2-car-boxamide [(S)-2-BrBPB], (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-(3-bromobenzyl)pyrrolidine-2-carb-oxamide[(S)-3-BrBPB and (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-(4-bromobenzyl)pyrrolidine-2-car-boxamide [(S)-4-BrBPB], NiII complexes of their Schiff’s bases with glycine and alanine. The structures and absolute configuration of complexes were established by the methods of physicochemical analysis. The structure and absolute configuration of the synthesized NiII-(S)-2-BrBPB-(S)-Ala complex were confirmed by the method of X-ray structural analysis (RSA). The modified complexes of glycine and alanine as model systems of PP-dependent enzymes were investigated in the reactions of the asymmetric C-alkylation of amino acid moieties by alkyl haloids. A highly selective universal method (ее >95%) for the asymmet-ric synthesis of α- and α-substituted α-amino acids of (S)-absolute configuration (parti-cularly, 3,4 dichlorine substituted phenylalanine and its α-methyl substituted analog) was developed using complexes based on (S)-2-BrBPB chiral auxiliary. At the next stage the bromine-modified complexes of glycine and alanine (NiII-(S)-2-BrBPB-Gly and NiII-(S)-2-BrBPB-(S)-Ala) were investigated in the asymmetric reactions of C-alkylation with benzoyl and benzoylphenyl substituted alkyl haloids. The use of NiII-(S)-2-BrBPB-Gly and NiII-(S)-2-BrBPB-(S)-Ala complexes resulted in elaboration of a universal method for the asymmet-ric synthesis of five new derivatives of 2-aminopropionic acid-(S)-2-amino-3-(4-benzoyl-phenyl)propionic acid (ee = 95.09 %, τ = 25 min.), (S)-2-amino-3-(benzoyl)propionic acid (ee = 94.16 %, τ = 27 min.), (S)-2-methyl-2-amino-3-(4-benzoylphenyl)propionic acid (ee = 96.24%, τ = 70 min.), (S)-2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)propionic acid (ee > 93%, τ = 55 min.) and (S)-2-amino-2-amino-3-(4-nitrobenzoyl)propionic acid (ee > 93.16 %, τ = 90 min.). The nature of the interaction of new derivatives of 2-aminopropionic acid with the bacterial voltage-gated sodium channel 3rw0 (Arcobacter butzleri) was studied by DOCKING analysis. Position 3 was shown to be the most efficient for binding the derivatives of (S)-2-methyl-2-amino- and (S)-2-aminopropionic acids to 4-benzoylphenyl substituent. Undoubtedly, the newly synthesized 3-(4-benzoylphenyl substituted derivatives of 2-aminopropionic acid as potentially active non-steroid aglycons can be recommended in the composition of anaesthetics. The method for the asymmetric synthesis of three new β-furyl or piperazinyl substituted derivatives of -aminopropionic acid was also developed with the use of NiII-(S)-2-BrBPB-Gly complex. Bromine-containing chiral NiII complexes of (R)-absolute configuration were also studied in the asymmetric reactions of C-alkylation of amino acid moieties. The reactions were carried out with the same alkylating agents and under the same conditions as in the case of (S)-α-amino acids synthesis. This resulted in elaboration of the methods for highly selective biomimetic synthesis of (R)-α-amino acids substituted in the side chain radical and their α-methyl substituted analogs using bromine-containing complexes of modified (S)-2-BrBPB chiral auxiliary. Undoubtedly, the synthesized amino acid complexes of modified chiral auxiliary (S)-2-BrBPB can be recommended for application in the preparative production of optically active non-protein amino acids. 64 Compounds not described in the literature including 10 novel optically active α-amino acids have been synthesized. The synthesized novel β-benzoylphenyl- and heterocyclic substituted derivatives of 2-aminopropionic acid similar to other non-protein α-amino acids will be included in the general catalog of the well-known Belgian Firm Acros Organics.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Синтез и исследование бромсодержащих новых хиральных вспомогательных реагентов и их аминокислотных комплексов в реакциях асимметрического синтеза α-аминокислот. Synthesis of new bromine-containing chiral auxiliaries and amino acid complexes and their study in the asymmetric reactions of α-amino acid synthesis.
      Uncontrolled Keywords: Григорян Нарине Юрьевна, Grigoryan Narine
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 29 Dec 2015 10:58
      Last Modified: 08 Dec 2016 10:29
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/598

      Actions (login required)

      View Item