Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

N,S,O-պարունակող երկու հետերոցիկլերի համադրությամբ չկոնդենսված համակարգերի ածանցյալների սինթեզը և կենսաբանական ակտիվությունը

Գրիգորյան, Անի Արշակի (2017) N,S,O-պարունակող երկու հետերոցիկլերի համադրությամբ չկոնդենսված համակարգերի ածանցյալների սինթեզը և կենսաբանական ակտիվությունը. PhD thesis, ՀՀ ԳԱԱ Օրգանական և դեղագործական քիմիայի գիտատեխնոլոգիական կենտրոն.

[img] PDF (Abstract)
Available under License Creative Commons Attribution Non-commercial.

Download (1704Kb)
    [img] PDF (Thesis)
    Available under License Creative Commons Attribution Non-commercial.

    Download (4Mb)

      Abstract

      Երկրագնդի աճող բնակչությանը սնընդամթերքով ապահովելու անհրաժեշտությունը ներկայումս ամենակարևոր խնդիրներից մեկն է: Այդ պրոբլեմի լուծումն անմիջականորեն կապված է մշակաբույսերի բերքատվության բարձրացման հետ, ինչը հնարավոր է իրականացնել հանքային պարարտանյութերի և պեստիցիդների կիրառման հիման վրա: Վերջիններիս լայն օգտագործումը պայմանավորված է դրանց բարձր տնտեսա-կան արդյունավետությամբ: Սակայն պեստիցիդների ոչ խելամիտ օգտագործումը կարող է հանգեցնել լուրջ բնապահպանական հետևանքների` կապված հողի և ջրի աղտոտման, ինչպես նաև սննդամթերքի մեջ դրանց մնացորդների և քայքայման արգասիքների կուտակման հետ: Բացի այդ, պեստիցիդների երկարատև կիրառման ընթացքում վնասակար օրգանիզմները կայունություն են ձեռք բերում օգտագործվող պատրաստուկների նկատմամբ: Նշված անցանկալի երևույթներն անհրաժեշտ են դարձնում դրանց սիստեմատիկ համալրումը ազդեցության տարբեր մեխանիզմներով օժտված և բնապահպանական պահանջներին բավարարող նոր պատրաստուկներով: Առավել կարևոր է պեստիցիդային ակտիվությամբ օժտված օրգանական միացությունների հայտնաբերումը նոր համակարգերի ածանցյալների շարքերում, որոնց նկատմամբ վնասատուները դեռ ձեռք չեն բերել կայունություն: Այս խնդիրը բավական բարդ ու դժվարալուծ հիմնահարց է և պատահական չէ, որ այն դարձել է ժամանակակից սինթետիկ օրգանական քիմիայի կարևոր խնդիրներից մեկը: N,S,O-Հետերոատոմներ պարունակող հինգ- և վեցանդամանի հետերոցիկ-լերի ածանցյալների շարքերում հայտնի են բազմաթիվ կենսաբանորեն ակտիվ միացություններ, որոնք կիրառվում են ինչպես բժշկության, այնպես էլ գյուղատնտեսության մեջ: 1,3,4-Թիադիազոլի, 1,3,4-օքսադիազոլի, պիրազոլի, պիրիմիդինի և 1,3,5-տրիազինի հիմքի վրա մշակվել և գյուղատնտեսության մեջ օգ-տագործվում են բույսերի պաշտպանության բազմաթիվ քիմիական միջոցներ: Բացի այդ, վերջին երկու-երեք տասնամյակներում նկատվում է հետաքրքրության զգալի աճ այդ հետերոցիկլերի ածանցյալների նկատմամբ: Միևնույն ժամանակ, գրականության մեջ սակավ են տվյալները պոտենցիալ պեստիցիդային ակտիվությամբ օժտված այնպիսի միացությունների վերաբերյալ, որոնք իրենց մոլեկուլում պարունակում են միաժամանակ երկու կամ ավել նշված հետերոցիկլեր, մինչդեռ այդ նոր համակարգերում հնարավոր է հայտնաբերել պեստիցիդային ակտիվությամբ օժտված նոր արդյունավետ պատրաստուկներ: Ատենախոսական աշխատանքի հիմնական նպատակն է եղել 1,3,4-թիադիազոլ-2,4-դիթիոնի հիման վրա մշակել պոտենցիալ պեստիցիդային ակտիվությամբ օժտված N,O,S-հետերոատոմներ պարունակող հինգ և վեցանդամանի (1,3,4-օքսադիազոլ, պիրազոլ, պիրիմիդին և 1,3,5-տրիազին) չկոնդենսված բիցիկլիկ և տրիցիկլիկ նոր համակարգերի ածանցյալների սինթեզի մատչելի եղանակներ, ուսումնասիրել դրանց փոխարկումները, պեստիցիդային և աճակարգավորիչ հատկությունները, ինչպես նաև կառուցվածքի և կենսաբանական ակտիվության միջև եղած կապի առանձնահատկությունները: ՄՄՌ սպեկտրների տվյալների հիման վրա ապա-ցուցվել է, որ ելային 3-արիլ-1,3,4-թիադիազոլիդին-2,5-դիթիոնների և 5-S-ալկիլ տեղակալված 1,3,4-թիադիազոլ-2¬(3H)-թիոնների ալկիլումն ընթանում է ծծմբի ատոմի մոտ: Դրանց S-պենտան-2,4-դիոնների հետերոցիկլմամբ առաջանում են 3,5-դիմեթիլ-1H-պիրազոլ-4-իլ-թիո-1,3,4-թիա¬դիա¬զոլ-2(3H)-թիոնները և դրանց N-տեղակալված պիրազոլի ածանցյալները: Մշակվել են այդ շարքերի քացախաթթվային էսթերների և համապատասխան ացետոհիդրազիդների սինթեզի նոր եղանակներ: Վերջինների փոխարկումները հանգեցրել են մի շարք նոր ացիկլիկ ածանցյալների, ինչպես նաև մոլեկուլներ¬ում ծծմբի ատոմի, մեթիլենթիո- կամ օքսոմեթիլենթիո խմբերի միջոցով միացած 1,3,4-թիադիազոլի և պիրազոլային կամ 1,3,5-օքսադիազոլային ցիկլերի համադր¬ու¬թյամբ չկոնդենսված բիցիկլիկ համակարգերի ածանցյալների առաջացմանը: Հաստատվել է, որ և 3-արիլ, և 5-S-ալկիլտեղակալված 1,3,4-թիադիազոլների ացետոհիդրազիդները պենտան-2,4-դիոնի հետ փոխազդելիս ենթարկվում են հետերոցիկլման, իսկ ացետոքացախաթթվի էսթերի հետ գոյացնում են ացիկլիկ ածանցյալներ: Ապացուցվել է, որ նույն ացետոհիդրազիդների և ոչ սիմետրիկ ազին` 2,4-դիքլորպիրիմիդինի ռեակցիան ընթանում է 4-րդ դիրքի քլորի ատոմի հաշվին: Ազինային օղակի մյուս քլորի ատոմի հաշվին իրականացված փոխարկումները բերել են տարբեր ացիկլիկ ածանցյալների առաջացմանն, իսկ դրանցից 2-հիդրազինիլազինի հետերոցիկլման արդյուն-քում սինթեզվել են մոլեկուլում երեք հետերոցիկլեր պարունակող չկոնդենսված համակարգեր: Մշակվել են ազինների և 1,3,4-օքսադիազոլի համադրությամբ չկոնդենսված բի- և տրիցիկլիկ համակարգերի սինթեզի եղանակներ` ելնելով քլորտեղակալված ազիններից, ստացված համապատասխան թիոլներից: Հայտնաբերվել են սինթեզված միացությունների կառուցվածքի և աճախթանիչ ակտիվության միջև եղած կապի առանձնահատկությունները: Գործնական նշանակությունը: 1,3,4-թիադիազոլ-2(3H)-թիոնների և դրանց 5-S-ալկիլտեղակալված ածանցյալների հիման վրա մշակվել են դրանց նոր, նախկինում չուսումնասիրված ացիկլիկ, ինչպես նաև երկու կամ երեք հետերոցիկլերի համադրությամբ չկոնդենսված համակարգերի ածանցյալների բարձր ելքերով ընթացող նպատակային սինթեզի մատչելի եղանակներ: Լաբորատոր վեգե¬տացիոն ուսումնասիրութjունների ընթացքում սինթեզված միացությունների շարքերում հայտնաբերվել են աճակարգավորիչ ակտիվությամբ օժտված բազմաթիվ նոր պատրաստուկներ: Основная цель диссертационной работы заключалась в разработке доступных и эффективных методов синтеза новых производных в ряду неконденсированных би и трициклических систем с сочетанием в молекулах 1,3,4-тиадиазольного цикла с N,S,O-содержащими пяти- и шестичленными гетероциклами (1,3,4-оксадиазол, пиразол, пиримидин и 1,3,5-триазин) с потенциальной пестицидной активностью, а также исследовании пестицидных и рострегулирующих свойств синтезированных соединений и выявлении связи между их строением и биологической активностью. Задача заключалась в поиске биологически активных производных путем модификации молекул исходных веществ, введения различных ациклических заместителей и гетероциклов, замены гетероциклов для выявления наиболее оптимальных структур с высокой биологической активностью. В качестве исходных соединений применялись калиевые соли 3-арил-1,3,4-тиадиазолидин-2,5-дитионов и 5-S-алкилзамещенных 1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-2-тионов. На основании данных 1Н и 13С ЯМР спектров доказано, что в растворе эти соединения существуютв дитионной или тионной таутомерных формах, соответственно, однако их алкилирование протекает по атому серы тиольной формы. Разработан метод синтеза соответствующих эфиров и гидразидов уксусной кислоты. Исследования показали, что высокие выходы продуктов достигаются при проведении реакций исходных 1,3,4-тиадиазолов с хлор¬уксусной кислотой исключительно в водной среде в присутствии эквимолярного количества едкого натра и каталитических количеств триэтилбензиламмониевой соли, а последующий гидразинолиз в среде пропанола под действием эквимолярного количества гидразингидрата. Путем превращений полученных гидразидов синтезированы ряды ациклических соединений, а также производных неконденсированных бигетероциклических систем с сочетанием в молекулах 1,3,4-тиадиазольного кольца с пиразольным или 1,3,4-оксадиазольным циклами, связанными через атом серы или метилентио- и оксометилентио- группы. Установлено, что при реакции ацетогидразидов как 3-арил-, так и 5-S-алкил-замещенных тиадиазолов с пентан-2,4-дионом происходит гетероциклизация с образованием пиразольного цикла, а при их взаимодействии с ацетоуксусным эфиром в аналогичных условиях образуются ациклические продукты конденсации. Для установления влияния тиадиазольного цикла на биологические свойства веществ последний был заменен на бензольное кольцо. Однако данные биологических испытаний показали, что такое изменение структуры молекул приводит к понижению активности. Установлено, что реакция указанных ацетогидразидов с несимметричным азином (2,4-дихлорпиримидин) протекает по атому хлора в 4-ом положении пиримидина. The main goal of the thesis was to develop accessible and effective methods for the synthesis of new derivatives with potential pesticidal activity in a series of non-fused bi- and tricyclic systems with a combination of 1,3,4-thiadiazole ring with N,S,O-containing five-and six-membered heterocycles (1,3,4-oxadiazole, pyrazole, pyrimidin and 1,3,5-triazine) in the molecules, as well as the study of pesticidal and growth regulating properties of synthesized compounds and the identification of the relationship between their structure and biological activity. The task was to find biologically active derivatives by modifying the molecules of the starting materials, introducing various acyclic substituents and heterocycles, replacing heterocycles to identify the most optimal structures with high biological activity. As starting compounds, potassium salts of 3-aryl-1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dione and 5-S-alkylsubstituted 1,3,4-thiadiazole-2(3H)-2-ones were used. Based on the of 1H and 13C NMR spectral data, it was shown that these compounds exist in solution in dithionic or thionic tautomeric forms, but their alkylation proceeds at sulfur atom of a thiol form. A method for the synthesis of the corresponding acetic acid esters and their hydrazides has been developed. On the basis of numerous experiments, it was shown that the highest yields of products are achieved by carrying out the reactions of the starting 1,3,4-thiadiazoles with chloroacetic acid exclusively in the aqueous medium in the presence of an equimolar amount of sodium hydroxide and the catalytic amounts of the triethylbenzylammonium salt, and the subsequent hydrazinolysis - in propanol medium under the action of an equimolar amount of hydrazine hydrate. By converting the resulting hydrazides, a series of acyclic compounds and derivatives of non-fused biheterocyclic systems with a combination of the 1,3,4-thiadiazole ring with pyrazole or 1,3,4-oxadiazole rings in the molecules linked through a sulfur atom and methylenethio or oxomethylenethio groups were obtained. It was found that the heterocyclization occurs with the formation of a pyrazole ring during the reaction of pentane-2,4-dione with acetohydrazides of both 3-aryl and 5-S-alkyl-substituted thiadiazoles, but when the latter react with acetoacetate under similar conditions, acyclic products of condensation are formed. To establish the effect of 1,3,4-thiadiazole moiety on the biological properties of the substances, this cycle was replaced by a benzene ring. However, biological test data have shown that such a change in the molecular structure leads to a decrease in activity. It was found that the reaction of these acetohydrazides with unsymmetrical azines (2,4-dichloropyrimidine) proceeds via the chlorine atom of the 4th position of pyrimidine. By chemical transformations carried out due to the chlorine atom of the second position of the heterocycle, a number of acyclic derivatives were synthesized, and via heterocyclization of the corresponding hydrazinylazine afforded compounds containing three pharmacophore heterocycles in the molecules. Based on thiols derived from chlorinated azines, methods for the synthesis of heterosystems with a combination of 1,3,4-oxadiazole and azine heterocycles have been developed. Thus, on the basis of 3-aryl- and 5-S-alkyl-substituted 1,3,4-thiadiazole-thiones, the methods of efficient and high yields synthesis for new previously undescribed acyclic compounds and non-fused bi- and tricyclic heterosystems derivatives have been developed. The preliminary laboratory-vegetative tests have shown that the synthesized compounds do not have appreciable herbicidal or fungicidal activity, but they show pronounced plant growth-stimulating activity. From this series, 22 compounds, which stimulating activity was higher than 80% compared to the widely used heteroauxin, were selected for further deeper research and field trials. Based on the structural and biological studies, the following conclusions were made about the relationship between the structure of synthesized compounds and their biological activity: An important condition for the plant growth stimulating effect is the presence of 1,3,4-thiadiazole ring in the molecule. 2. Acyclic derivatives are the most active in the series of 3-aryl- and 5-S-alkylthio-substituted 1,3,4-thiadiazoles. In all cases, the introduction of a pyrazole ring into the molecule, as well as the replacement of the thiadiazole moiety with an aryl group, leads to a decrease in activity. 3. For the detection of new effective growth stimulators, it is promising to search for them in a series of compounds with a combination of 1,3,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole and azine cycles in the molecule.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Синтез и биологическая активность производных неконденсированных систем с сочетанием двух N,S,O-содержащих гетероциклов. Synthesis and biological activity of non-fused systems derivatives with combination of two n,s,o-containing heterocycles.
      Uncontrolled Keywords: Григорян Ани Аршаковна, Grigoryan Ani Arshak
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 18 Jan 2018 10:35
      Last Modified: 19 Jan 2018 10:23
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/6371

      Actions (login required)

      View Item