Հայաստանի ատենախոսությունների բաց մատչելիության պահոց = Open Access Repository of the Armenian Electronic Theses and Dissertations (Armenian ETD-OA) = Репозиторий диссертаций Армении открытого доступа

Синтез новых биологически активных конденсированных пиридинов на основе алициклических и гетероциклических кетонов

Дашян, Шушаник Шамировна (2017) Синтез новых биологически активных конденсированных пиридинов на основе алициклических и гетероциклических кетонов. PhD thesis, НАН РА Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии.

[img] PDF (Thesis)
Available under License Creative Commons Attribution.

Download (6Mb)
    [img] PDF (Abstract)
    Available under License Creative Commons Attribution.

    Download (1826Kb)

      Abstract

      Поиск новых лекарственных средств является важнейшим направлением в развитии органической и биоорганической химии. Гетероциклические соединения, в частности, пиридин и его конденсированные аналоги, обладают разнообразными видами биологической активности и входят в состав многих лекарственных препаратов, применяемых в медицине. Особое значение в поиске биологически активных соединений в ряду конденсированных пиридинов приобретают перегруппировки пиридинового кольца и синтез новых гетеросистем, что открывает широкие возможности для получения функционально замещенных пиридинов. В свете изложенного весьма актуальными представляются исследования, связанные с раз¬ра¬боткой простых и удобных методов синтеза производных конденсированных пиридинов и установлением определенных закономерностей между их строением и проявляемой активностью. Данная работа является частью исследований в области синтеза новых конденсированных гетероциклических систем и изучения связи между структурой и биологической активностью синтезированных соединений, проводимых в лаборатории “Синтеза психотропных соединений” Института тонкой органической химии Научно-технологического центра органической и фармацевтической химии НАН РА. Разработка удобных методов синтеза конденсированных пиридинов и новых гетероциклических систем на их основе, изучение физико-химических свойств, поиск новых биологически активных соединений в их ряду, а также изучение связи между строением полученных соединений с их реакционной способностью и биологической активностью. В ряду конденсированных пиридинов обнаружена интересная перегруппировка, суть которой заключается в рециклизации пиридинового кольца в конденсированных пиридинтионах под действием гидразингидрата и аминов. Важным достижением этого явился синтез перспективных с точки зрения биологической активности диаминопроизводных конденсированных пиридинов, которые другими способами невозможно получить. Разработаны методы синтеза новых гетерцилических систем пирано[3,4-c][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридина, 7,8,9,10-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-a]изохинолина, 8-пиразол-1-ил-пирано[3,4-c]пиридина, 1-пиразол1-ил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина. В ходе исследования азидтетразольной таутомерии в ряду конденсированных пиридинов впервые установлена возможность существования азидо-пиридинов в кристаллическом состоянии, а также исследована зависимость азид–тетразольной таутомерии от растворителя, температуры и характера заместителей. Разработан метод получения конденсированных 3-цианопиридин-2(1H)-онов из соответствующих тионов. Исследована перегруппировка Смайлса в этих системах, а также подробно изучен механизм перегруппировки. Показано, что в процессе перегруп-пировки происходит выделение продукта отщепления. Изучена перегруппировка Димрота в пентациклических триазолопиримидинах как в кислой, так и в основной средах. Доказано, что при рециклизации в основной среде одновременно протекает нуклеофильное замещение во втором положении пиримидинового кольца. В результате биологических исследований обнаружены некоторые закономерности связи между строением соединений и их биологической активностью, что стимулирует дальнейший поиск лекарственных средств в ряду исследуемых соединений. Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза функционально замещенных гетероциклических систем– тиено(фуро)[2,3-b]пиридинов, пиридо-[2,3-d]пиримидинов, пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидинов, триазоло[4,3-c]([1,5-c])-тиено[3,2-d]пиримидинов, конденсированных с пираноном, циклогексаноном и циклопентаноном. В процессе биологических исследований выявлены несколько соединений, а именно ― N-изобутил(или 3-метоксипропил)-5-пиперидин-1-ил-1,2,3,4-тетрагидропири-мидо[4',5':4,5]тиено[2,3-c]изохинолин-8-амины и N-аминопроизводные конденсированных пиридинов с выраженной нейротропной и антимикробной активностью, соответственно. Աշխատանքը նվիրված է պիրիդինների նոր ֆունկցիոնալ և համակցված ածանցյալների սինթեզի և հատկությունների ուսումնասիրությանը, ինչպես նաև սինթեզված միացությունների կառուցվածքի և կենսաբանական ակտիվության միջև կապի հայտնաբերմանը: Պիրանո[3,4-c]պիրիդինների և 5,6,7,8-տետրահիդրոիզոխինոլինների ածանցյալների շարքում հայտնաբերվել է հետաքրքիր վերախմբավորում` պիրիդինային օղակի ռեցիկլում տարբեր ամինների և հիդրազինի ազդեցությամբ: Այս մեթոդի կարևոր առանձնահատկությունը կենսաբանական ակտիվության տեսանկյունից հեռանկարային ամինո (հիդրազինո) խումբ պարունակող կոնդենսված պիրիդինների նոր ածանցյալների սինթեզի հնարավորությունն է, ածանցյալներ, որոնք այլ ճանապարհներով հնարավոր չէ ստանալ: Գտնվել է, որ պիրիդինիումային աղերի մեթիլթիո ածանցյալների փոխազդեցության ռեակցիան NaOH հետ ընթանում են ոչ թե պիրիդինային օղակի վերախըմբավորմամբ, այլ նուկլեոֆիլ տեղակալման մեխանիզմով, որի արդյունքում էլ սինթեզվել են համապատասխան 2-N-տեղակալված պիրիդին-1-ոնները: Առաջին անգամ սինթեզվել են գրականության մեջ անհայտ նոր հետերոցիկլիկ համակարգեր՝ 8-պիրազոլ-1-իլ-պիրանո[3,4-c]պիրիդիններ, 1-պիրազոլ-1-իլ-5,6,¬7,8-տետրահիդրոիզոխինոլիններ, ազիդոպիրիդիններ, պիրանո[3,4-c][1,2,4]տրիազոլո[4,3-a]պիրիդիններ, 7,8,9,10-տետրահիդրո-[1,2,4]տրիազոլո[4,3-a]իզոխինոլինների և դրանց թիօքսոածանցյալները: Վերջիններիս ալկիլմամբ տարբեր ալկիլհալոգենիդներով սինթեզվել են S-ալկիլտեղակալված ածանցյալներ: Կոնդենսված պիրիդինների շարքում ազիդտետրազոլային հավասարակըշռության ուսումնասիրման արդյունքում առաջին անգամ հաստատվել է, որ անջատված միացությունները պինդ վիճակում գտնվում են ազիդային ձևում: Ազիդային ձևի կայունությունը պինդ վիճակում բացատրվում է պիրիդինային օղակի CN խմբի էլեկտրոակցեպտոր բնույթով և անիլինային խմբի տարածական ազդեցությամբ, ինչը դժվարեցնում է ազիդային խմբի միացումը պիրիդինային ազոտի ատոմի հետ և տետրազոլի օղակի փակումը: Հետազոտվել է նաև ազիդ-տետրազոլային ձևերի միջև հավասարակշռության կախվածությունը լուծիչից, ջերմաստիճանից և տեղակալիչի բնույթից: Պիրանային օղակ պարունակող միացություների լուծույթներում գրանցվել է տետրազոլային իզոմերի առաջացում, ընդ որում CDCl3-ում տետրազոլային ձևը կազմել է 3-15%, ԴՄՍՕ-d6/CCl4 (1:3) լուծիչների խառնուրդում իզոմերների հարաբերակցությունը գրեթե չի փոխվում, իսկ ԴՄՍՕ-d6-ում նկատվում է տետրազոլային իզոմերի քանակության ավելացում (22-48%): Ուսումնասիրվել է ջերմաստիճանի ազդեցությունը ազիդ-տետրազոլային հավասարակշռության վրա, համեմատելով պիրիդինի օղակի NH-խմբերի ազդանշանները ՄՄՌ 1H սպեկտրներում: Պարզվել է, որ ջերմաստիճանի բարձրացումն ուղեկցվում է ազիդային ձևի քանակություն ավելացմամբ, այսինքն տետրազոլից ազիդի անցումը էնդոթերմիկ պրոցես է: Հաշվարկվել են ազիդ-տետրազոլային հավասարակշռության թերմոդինամիկական պարամետրերը (ΔH, ΔS, ΔG), ելնելով LnK = f (103/T) կախվածության գրաֆիկից: Հաստատվել է, որ ջերմաստիճանը բարձրացնելիս ΔG-ն նվազում է: Գտնվել է, որ ի տարբերություն պիրանային օղակ պարունակող միացությունների, տեղակալված տետրահիդրոիզոխինոլինային միացությունների CDCl3-ի լուծույթում գրանցված ՄՄՌ 1H սպեկտրներում առկա է միայն ազիդային ձևը: The research is dedicated to the synthesis and the study of the properties of new functional and annelated derivatives of pyridines, as well as to the disclosure of the relationship between the structure and the biological activity of the synthesized compounds. Amung of the derivatives of pyrano[3,4-c]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydroiso-qui¬nolines an interesting rearrangement has been found – the pyridine ring’s re¬cyc-le under of various amines and hydrazine influence. The important peculiarity of this method, in terms of biological activity, is the possibility synthesized of new de-rivatives condensed pyridines containing of prospective amino (hydrazine) group, compounds, which are unable to get by other means. It has been found out that, the reaction of methythio derivatives of pyridinium salts with hydroxide sodium undergo not according to pyridine ring rearrangement, but by the mechanism of nucleophilic substitution, as a result of which, 2-N-substi-tute pyridine-1-ones have been synthesized, respectively. New heterocyclic systems have been synthesized for the first time in literature unknown such as – 8-pyrazol-1-yl-pyrano[3,4-c]pyridines, 1-pyrazol-1-yl-5,6,7,8-tetrahydroisoquinolines, azidopyridines, pyrano[3,4-c][1,2,4]¬triazolo[4,3-a]pyridi-nes, 7,8,9,10-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]isoquinolines and their tioxoderivati-ves. In alkylated of the latter, S-alkylsubstituted derivates have been synthesized by means of various alkylhalogenides. In a row of condensed pyridines in the course of azido–tetrazole tautomerism research it has been ascertained for the first time that the synthesized compounds in the solid state were identified as azido derivatives. The stability of azide tautomer in the solid state may be rationalized by electron-withdrawing effect of the cyano group, as well as by steric effect of the aniline group, which hampers tetrazole ring closure through the pyridine nitrogen atom. Dependency of azido-tetrazole forms on solvent, temperature and character of substitutes has been also studied. The appearance of tetrazol isomers has been de-tected in the solutions of compounds contained pyranone ring – (CDCl3, DMSO-d6 and DMSO-d6/CCl4 (1:3), in CDCl3 tetrazol form ranged from 3 to 15%, in solu-tions mixture of DMSO-d6/CCl4 (1:3) the isomer ratio almost did not change, but in solution DMSO-d6 tetrazole isomer quantity increase is observed (22-48%). Temperature influence on the azido-tetrazole equilibrium has been studied compared with pyridine ring NH-groups’ signals in the NMR 1H spectrum. It turned out that temperature rise is followed by azide form quantity increase in solution DMSO-d6, it means, that transfer of tetrazole into azido is an endothermic process. Thermodynamic parameters (ΔH, ΔS, ΔG) of azido-tetrazole equilibrium have been calculated on the basis of LnK = f (103/T) diagram dependence. It has been ascertained that temperature while rising ΔG diminishes. It has been discovered that in contrast to compounds containing pyrane ring the substituted tetrahydroisoquinolines in NMR 1H spectrum registered in the CDCl3 solute only azido form exists. In the row of condensed pyridines has been performed to the type Smiles rearrangement for the first time on the basis of intramolecular substituted reaction of derivatives 2-hydroxyethyles. As a result of reaction thiirane, as a product of termination reaction, has been separated, which made us possible to propose the rearrangement mechanism. It has been ascertained that tetracyclic thieno[3,2-d]pyrimidines-4(3H)-thiones have been in the state of thiolactam tautomer form, however, while alkylation the equilibrium drifts to the thiolactime form. It has been asserted that the Dimroth rearrangement in condensed pentacyclic triazols proceeds both in acid and in a basic mediums. It has been shown that in a basic medium Dimroth rearrangement in the row of substituted pentacyclic triazoles has been accompanied with the nucleophilic substitution on the second position of pyridine ring. The structures of the condensed new derivetives pyridines have been confirmed by IR-, NMR 1H and 13C spectroscopy, mass-spectrometry and X-ray analysis methods.

      Item Type: Thesis (PhD)
      Additional Information: Նոր կենսաբանորեն ակտիվ կոնդենսված պիրիդինների սինթեզը ալիցիկլիկ և հետերոցիկլիկ կետոնների հիման վրա: Synthesis of new biologically active condensed pyridines on the based alicyclic and heterocyclic ketones.
      Uncontrolled Keywords: Դաշյան Շուշանիկ Շամիրի, Dashyan Shushanik Shamir
      Subjects: Chemistry
      Divisions: UNSPECIFIED
      Depositing User: NLA Circ. Dpt.
      Date Deposited: 27 Mar 2018 16:25
      Last Modified: 28 Mar 2018 10:14
      URI: http://etd.asj-oa.am/id/eprint/6919

      Actions (login required)

      View Item